En fase 1/2-studie av KSQ-004EX, autologe tumorinfiltrerende lymfocytter konstruert for å inaktivere gener som koder for SOCS1 og Regnase-1, hos pasienter med utvalgte avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier:

1. Diagnostisert med en av følgende tumortyper:

   1. Uopererbart, uhelbredelig og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekreftet kutant, akralt eller ukjent primært melanom (stadium IIIC eller stadium IV) som har utviklet seg etter minst 1 og ikke mer enn 3 linjer med tidligere behandling i avansert/metastatisk setting , hvorav en inkluderer behandling med anti-PD-1/PD-L1-hemmer alene eller i kombinasjon med anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (anti-CTLA-4)-hemmer eller i kombinasjon med anti-LAG-3-antistoff.

      Merk: Opptil 5 slimhinnepasienter kan kun behandles i ekspansjonskohorten for melanom.

   2. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet primærdiagnose av NSCLC som har progrediert på minst 1 linje og ikke mer enn 4 linjer med tidligere behandling i avansert/metastatisk setting, inkludert platinabasert kjemoterapi og sjekkpunkthemmerbehandling (enten gitt i kombinasjon eller sekvensielt ).

   jeg. Deltakere med svulster som har kjent handlingsbar molekylær endring som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), anaplastisk lymfomkinase (ALK), ROS-1, B-Raf proto-onkogen (BRAF), omorganisert under transfeksjon (RET), MET og Kirsten Rottesarkomvirus (KRAS) må ha utviklet seg med standard rettet molekylær terapi i tillegg til platinabasert kjemoterapi.

   Merk at følgende ikke teller med i en rekke tidligere terapi:

   • Enhver behandling/behandling som ble avbrutt på grunn av problemer med intoleranse/toleranse

   • Rebehandling med samme klasse eller tidligere behandlingsklasse alene eller i kombinasjon c. Lokalt avansert tilbakevendende og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekreftet HNSCC som tidligere har blitt behandlet med minst 1 og ikke mer enn 4 linjer med tidligere behandling i avansert/metastatisk setting.

     jeg. Deltakerne må ha mottatt et platinaholdig kjemoterapiregime for behandling av primærtumor i lokalt avansert eller metastatisk setting d. Avansert, metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom som har utviklet seg etter minst 1 og ikke mer enn 3 linjer med tidligere behandling. Deltakere med dMMR/MSI-H- eller KRASG12C BRAF V600E-mutasjon må ha utviklet seg med standard rettet behandling.

     e. Lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekreftet pankreas duktalt adenokarsinom (PDAC) som har utviklet seg etter minst 1 og ikke mer enn 3 linjer med tidligere behandling i avansert/metastatisk setting.

     f. Tilbakevendende, metastatisk eller vedvarende histologisk og/eller cytologisk bekreftet plateepitelkarsinom (SCC), adenokarsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen som ikke er mottakelig for kurativ behandling med kirurgi og/eller strålebehandling som har utviklet seg etter minst 1 og ingen mer enn 3 linjer med tidligere behandling i avansert/metastatisk setting.

2. Resektabel lesjon for KSQ-004EX-produksjon (svulst ≥ 1,5 cm2 eller minst 5 kjernenålsbiopsier)
3. Minst én målbar lesjon per RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) etter tumorreseksjon for KSQ-004EX-produksjon. Merk: Lesjoner i tidligere bestrålte områder bør ikke velges som mållesjon med mindre strålebehandling var ≥ 3 måneder tidligere, og det har vært påvist sykdomsprogresjon i lesjonen
4. Alder ≥ 18 år
5. Forventet levealder på ≥ 12 uker
6. Gjenopprettet til ≤ grad 1 eller baseline toksisitet (unntatt alopecia, nevropati og endokrinopatier fra tidligere immunterapi) fra tidligere behandling (i henhold til National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥ 1 × 109/L
   2. Blodplateantall på ≥ 100,0 × 109/L
   3. Hemoglobin på ≥ 9,0 g/dL
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min.

10. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

    1. Total bilirubin ≤ 2,0 × øvre normalgrense (ULN) med mindre assosiert med Gilberts syndrom
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos pasienter med levermetastaser)

11. Utvaskingsperiode fra tidligere kreftbehandling(er) av en minimumsvarighet (unntatt brobehandling per samtidig medisinering, se avsnitt 6.11) er nødvendig før den første studiebehandlingen (dvs. start av LDC-behandling) som beskrevet nedenfor:

    1. Målrettet terapi: tidligere målrettet terapi med en EGFR, ALK, reseptor tyrosinkinase eller et annet rettet middel (f.eks. erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib), er tillatt forutsatt at utvaskingen varer minst 7 dager eller 5 halv- liv, avhengig av hva som er lengst før behandlingsstart (LDC)
    2. Monoklonale antistoffer med en utvasking på minst 21 dager eller 5 halveringstider eller det som er lengst
    3. Kjemoterapi: adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kjemoterapi/kjemoterapi er tillatt forutsatt at utvaskingen er minimum 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest
    4. Strålebehandling: tidligere ekstern strålestråling er tillatt forutsatt at det har gått minst 14 dager mellom siste stråledose og første studiebehandling (LDC)
    5. Kirurgi: tidligere kirurgiske prosedyre(r) er tillatt forutsatt at sårheling har funnet sted og minst 14 dager har gått (for større operative prosedyrer) før den første studiebehandlingen (LDC)

12. Kvinnelige deltakere som er kvinner i fertil alder (WOCP), (definert som fysiologisk og anatomisk i stand til å bli gravide), bekreftet en negativ graviditetstest og samtykke til bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode eller minst 2 effektive metoder samtidig tid under studiebehandlingsperioden og i opptil 3 måneder etter studiebehandling (KSQ-004EX infusjon). Mannlige deltakere må være villige til å bruke effektiv barriereprevensjon (dvs. kondom) under studiebehandlingsperioden og i opptil 3 måneder etter studiebehandling (KSQ-004EX infusjon)

    en. Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre deltakeren presenterer en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende: i. Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).

    ii. Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. iii. Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).

    iv. Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

    b. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), tubal Ligation eller hysterektomi, subjekt/partner post-vasektomi, implanterbar eller injiserbar prevensjonsmidler og kondomer pluss sæddrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

13. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
14. Signert og datert Institutional Review Board (IRB) godkjent informert samtykkeskjema (ICF) før noen protokollstyrte screeningprosedyrer utføres

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere organallograft eller tidligere celleterapi som inkluderte LDC eller myeloablativ kjemoterapiregime
2. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent av KSQ-004EX eller hjelpestoff, inkludert dimetylsulfoksid, humant serumalbumin, LDC-regime (cyklofosfamid eller fludarabin) eller IL-2 (som aktuelt)

3. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. grad ≥ 2 kolitt eller Crohns sykdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt], revmatoid artritt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Deltakere med vitiligo eller alopecia
   2. Deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
   3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   4. Deltakere med cøliaki kontrollert av diett alene
4. Overfølsomhet overfor antibiotika av aminoglykosidgruppen (f.eks. streptomycin, gentamicin) eller penicillin
5. Aktiv, ukontrollert samtidig infeksjon som krever IV-antibiotika tilstede ved screening
6. Uveal og/eller okulær melanom
7. Storcellet nevroendokrin NSCLC (definert som patologi med >10 % nevroendokrine komponenter)

8. Symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser (uansett størrelse eller antall) inkludert aktive leptomeningeale eller parenkymale metastaser.

   Merk: Deltakere med definitivt behandlede hjernemetastaser kan vurderes for innmelding hvis de er stabile (definert som stabile for 1 måned post-sentralnervesystem-rettet terapi) etter diskusjon med legemiddelleverandøren (KSQ)

9. Deltakere med ascites
10. Kvinner som er gravide eller ammer
11. Seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV) 1 eller 2 eller ervervet immunsviktsyndrom, eller aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) Merk: Deltakere med positivt HCV-antistoff kan være kvalifisert hvis HCV-ribonukleinsyre (RNA) er ikke påviselig på en kvantitativ HCV RNA-analyse, etter diskusjon med legemiddelleverandøren (KSQ)
12. Enhver form for primær immunsvikt (f.eks. alvorlig kombinert immunsvikt)
13. Enhver kjent klinisk signifikant eller samtidig akutt leversykdom, inkludert viral hepatitt
14. Tidligere solid organ- eller hematopoietisk celletransplantasjon

15. Behov for behandling med steroider i stabile doser (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende)

    1. Aktuelle, oftalmiske eller inhalerte steroidmedisiner er tillatt
    2. Bruk av systemiske steroider (>10 mg/dag) er ikke tillatt i 14 dager før påmelding
    3. Systemiske steroider < 10 mg/dag er tillatt hvis kun for supplerende endokrine stoffer. Merk: steroider kan administreres for intravenøs kontrastallergi
16. Levende eller usvekket vaksine < 28 dager før første dose av LDC-regime
17. Anamnese med hjerneslag, forbigående iskemisk anfall, ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen
18. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering, klasse III eller IV (per NYHA-klassifisering), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 %
19. Forlengelse av QT/QTc-intervall (QTc-intervall > 480 msek) ved bruk av Frederica-metoden for QTc-analyse
20. Kan ikke gå en distanse på 80 % forutsagt for alder og kjønn eller utvikle hypoksi (SPO2 < 90 %) i løpet av en 6-minutters gangtest (denne testen kan utføres i stedet for lungefunksjonstest [PFT] for de som ikke kan utføre en pålitelig PFT på grunn av kompleks øvre luftveisanatomi)
21. For deltakere som kun mottar IL-2: bevis på iskemi på hjertestresstest
22. > 80 % stenose basert på carotis doppler-ultralyd for pasienter med NSCLC og HNSCC med > 35 pakningsårs røykehistorie
23. Obstruktiv eller restriktiv lungesykdom Merk: Post-bronkodilatatorverdier: tvungen ekspirasjonsvolum (FEV1)/tvungen vitalkapasitet > 70 % eller FEV1 > 50 % av antatt normal er nødvendig for studiestart
24. Mistenkt lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom (bekreftet ved radiografi eller datatomografi [CT])
25. Behandling på en annen studie med andre terapeutiske intervensjonsstudier innen 28 dager til start av LDC-regime
26. Kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkludert basalcelle- eller plateepitelkreft, eller annen kreft som deltakerne har vært sykdomsfri for i minst 2 år
27. Psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav, som bestemt av etterforskeren
28. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedikamentadministrasjon, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter etterforskerens vurdering, ville deltakeren upassende for studiet