Un estudio de fase 1/2 de KSQ-004EX, linfocitos infiltrantes de tumores autólogos diseñados para inactivar genes que codifican SOCS1 y Regnase-1, en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados

Criterios de inclusión:

1. Diagnosticado con uno de los siguientes tipos de tumores:

   1. Melanoma cutáneo, acral o primario desconocido irresecable, incurable y/o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente (estadio IIIC o estadio IV) que ha progresado después de al menos 1 y no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno avanzado/metastásico , uno de los cuales incluye el tratamiento con un inhibidor anti-PD-1/PD-L1 solo o en combinación con un inhibidor de la proteína 4 anticitotóxica asociada a linfocitos T (anti-CTLA-4) o en combinación con un anticuerpo anti-LAG-3.

      Nota: Se pueden tratar hasta 5 pacientes con mucosas solo en la cohorte de expansión de melanoma.

   2. Diagnóstico primario de NSCLC confirmado histológicamente y/o citológicamente que ha progresado en al menos 1 línea y no más de 4 líneas de terapia previa en el entorno avanzado/metastásico, incluida la quimioterapia basada en platino y la terapia con inhibidores de puntos de control (ya sea administrada en combinación o de forma secuencial). ).

   i. Participantes con tumores que tienen alteraciones moleculares procesables conocidas, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), ROS-1, el protooncogén B-Raf (BRAF), reordenado durante la transfección (RET), MET y Kirsten El virus del sarcoma de rata (KRAS) debe haber progresado con la terapia molecular dirigida estándar además de la quimioterapia basada en platino.

   Tenga en cuenta que lo siguiente no cuenta para una línea de terapia previa:

   • Cualquier terapia/régimen discontinuado debido a problemas de intolerancia/tolerabilidad.

   • Retratamiento con la misma clase o clase anterior de tratamiento solo o en combinación c. HNSCC localmente avanzado recurrente y/o metastásico confirmado histológicamente y/o citológicamente que ha sido tratado previamente con al menos 1 y no más de 4 líneas de terapia previa en el entorno avanzado/metastásico.

     i. Los participantes deben haber recibido un régimen de quimioterapia que contenga platino para el tratamiento del tumor primario en un entorno localmente avanzado o metastásico d. Adenocarcinoma colorrectal avanzado, metastásico confirmado histológicamente y/o citológicamente que ha progresado después de al menos 1 y no más de 3 líneas de terapia previa. Los participantes con la mutación dMMR/MSI-H o KRASG12C BRAF V600E deben haber progresado con la terapia dirigida estándar.

     mi. Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) localmente avanzado, recurrente o metastásico confirmado histológicamente y/o citológicamente que ha progresado después de al menos 1 y no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno avanzado/metastásico.

     F. Carcinoma de células escamosas (CCE), carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma de cuello uterino recurrente, metastásico o persistente confirmado histológica y/o citológicamente que no es susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o radioterapia y que ha progresado después de al menos 1 y no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno avanzado/metastásico.

2. Lesión resecable para la fabricación de KSQ-004EX (tumor ≥ 1,5 cm2 o al menos 5 biopsias con aguja gruesa)
3. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) después de la resección del tumor para la fabricación de KSQ-004EX Nota: Las lesiones en áreas previamente irradiadas no deben seleccionarse como lesión objetivo a menos que el tratamiento con radiación haya sido ≥ 3 meses antes y haya habido progresión demostrada de la enfermedad en la lesión
4. Edad ≥ 18 años
5. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
6. Recuperado a ≤ Grado 1 o toxicidad inicial (excepto alopecia, neuropatía y endocrinopatías de inmunoterapia previa) de terapia anterior (según los Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI])
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1

8. Función adecuada de la médula ósea definida como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de ≥ 1 × 109/L
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100,0 × 109/L
   3. Hemoglobina de ≥ 9,0 g/dL
9. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

10. Función hepática adecuada definida como:

    1. Bilirrubina total ≤ 2,0 × límite superior normal (LSN) a menos que esté asociada con el síndrome de Gilbert
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN (o ≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas)

11. Se requiere un período de lavado de terapia(s) anticancerígena(s) previa(s) de una duración mínima (excluyendo la terapia puente por medicación concomitante, ver Sección 6.11) antes del primer tratamiento del estudio (es decir, inicio de la terapia LDC) como se detalla a continuación:

    1. Terapia dirigida: se permite la terapia dirigida previa con un EGFR, ALK, receptor tirosina quinasa u otro agente dirigido (p. ej., erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib), siempre que el período de lavado sea de un mínimo de 7 días o 5 medias semanas. vidas, lo que sea más largo antes del inicio de la terapia (LDC)
    2. Anticuerpos monoclonales con un lavado de al menos 21 días o 5 vidas medias o lo que sea más largo
    3. Quimioterapia: se permite quimioterapia/quimiorradiación adyuvante, neoadyuvante o definitiva siempre que el período de lavado sea de un mínimo de 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
    4. Radioterapia: se permite la radiación previa con haz externo siempre que hayan transcurrido un mínimo de 14 días entre la última dosis de radiación y el primer tratamiento del estudio (LDC)
    5. Cirugía: se permiten procedimientos quirúrgicos previos siempre que se haya producido la cicatrización de la herida y hayan transcurrido al menos 14 días (para procedimientos operativos mayores) antes del primer tratamiento del estudio (LDC)

12. Mujeres participantes que sean mujeres en edad fértil (WOCP), (definidas como fisiológica y anatómicamente capaces de quedar embarazadas), con una prueba de embarazo negativa confirmada y aceptación del uso de un método anticonceptivo altamente eficaz o al menos 2 métodos eficaces al mismo tiempo. tiempo durante el período de tratamiento del estudio y hasta 3 meses después del tratamiento del estudio (infusión de KSQ-004EX). Los participantes masculinos deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz (es decir, condones) durante el período de tratamiento del estudio y hasta 3 meses después del tratamiento del estudio (infusión de KSQ-004EX).

    a. Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes: i. Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).

    ii. Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral. III. Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido radioterapia pélvica completa).

    IV. Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

    b. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja posvasectomía, implantable o inyectable. anticonceptivos y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

13. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
14. Formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) firmado y fechado antes de que se realice cualquier procedimiento de detección dirigido por el protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Aloinjerto de órgano previo o terapia celular previa que incluyó LDC o régimen de quimioterapia mieloablativa
2. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de KSQ-004EX o excipiente, incluido dimetilsulfóxido, albúmina sérica humana, régimen LDC (ciclofosfamida o fludarabina) o IL-2 (según corresponda)

3. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis de grado ≥ 2 o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis], artritis reumatoide, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Participantes con vitíligo o alopecia.
   2. Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
   4. Participantes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta
4. Hipersensibilidad a los antibióticos del grupo de los aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina, gentamicina) o penicilina.
5. Infección concurrente activa e incontrolada que requiere antibióticos intravenosos presentes en la selección
6. Melanoma uveal y/u ocular
7. NSCLC neuroendocrino de células grandes (definido como patología con >10 % de componentes neuroendocrinos)

8. Metástasis cerebrales sintomáticas y/o no tratadas (de cualquier tamaño o número), incluidas metástasis leptomeníngeas o parenquimatosas activas.

   Nota: Los participantes con metástasis cerebrales definitivamente tratadas pueden ser considerados para la inscripción si están estables (definido como estable durante 1 mes después de la terapia dirigida al sistema nervioso central) después de hablar con el proveedor del medicamento (KSQ).

9. Participantes con ascitis
10. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
11. Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2 o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o infección activa con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) Nota: Los participantes con anticuerpos positivos contra el VHC pueden ser elegibles si tienen ácido ribonucleico (ARN) del VHC. es indetectable en un ensayo cuantitativo de ARN del VHC, luego de consultar con el proveedor del medicamento (KSQ)
12. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (p. ej., enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave)
13. Cualquier enfermedad hepática aguda conocida, clínicamente significativa o concurrente, incluida la hepatitis viral.
14. Trasplante previo de órgano sólido o de células hematopoyéticas

15. Necesidad de tratamiento con esteroides a dosis estables (> 10 mg/día de prednisona o equivalente)

    1. Se permiten medicamentos esteroides tópicos, oftálmicos o inhalados.
    2. No se permite el uso de esteroides sistémicos (>10 mg/día) durante los 14 días anteriores a la inscripción.
    3. Se permiten esteroides sistémicos <10 mg/día si solo se utilizan endocrinos suplementarios. Nota: se pueden administrar esteroides para la alergia al contraste intravenoso.
16. Vacuna viva o no atenuada < 28 días antes de la primera dosis del régimen LDC
17. Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, angina inestable o infarto de miocardio, dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
18. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), clase III o IV (según la clasificación de la NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45%
19. Prolongación del intervalo QT/QTc (intervalo QTc > 480 ms) utilizando el método Frederica de análisis QTc
20. No poder caminar una distancia del 80% prevista para la edad y el sexo o desarrollar hipoxia (SPO2 <90%) durante una prueba de caminata de 6 minutos (esta prueba se puede realizar en lugar de la prueba de función pulmonar [PFT] para aquellos que no pueden realizar una PFT confiable debido a la compleja anatomía de las vías respiratorias superiores)
21. Para participantes que reciben IL-2 únicamente: evidencia de isquemia en la prueba de esfuerzo cardíaco
22. > 80 % de estenosis según la ecografía Doppler carotídea para pacientes con NSCLC y HNSCC con antecedentes de tabaquismo de > 35 paquetes por año
23. Enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva Nota: Valores posbroncodilatadores: se requieren volumen espiratorio forzado (FEV1)/capacidad vital forzada > 70 % o FEV1 > 50 % de lo normal previsto para ingresar al estudio.
24. Sospecha de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial (confirmada por radiografía o tomografía computarizada [TC])
25. Tratamiento en otro estudio con otro estudio intervencionista terapéutico en investigación dentro de los 28 días posteriores al inicio del régimen LDC
26. Malignidad adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; excepciones que incluyen cáncer de piel de células basales o de células escamosas, u otro cáncer para el cual los participantes no hayan padecido la enfermedad durante al menos 2 años
27. Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador.
28. Otra afección médica o anomalía de laboratorio grave, aguda o crónica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, sería inapropiada para el participante. para el estudio