Исследование фазы 1/2 KSQ-004EX, аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, созданных для инактивации генов, кодирующих SOCS1 и регназу-1, у пациентов с некоторыми распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Диагностирован один из следующих типов опухолей:

   1. Нерезектабельная, неизлечимая и/или метастатическая, гистологически и/или цитологически подтвержденная кожная, акральная или неизвестная первичная меланома (стадия IIIC или стадия IV), которая прогрессировала после как минимум 1 и не более 3 линий предшествующей терапии в поздней/метастатической стадии. , один из которых включает лечение ингибитором анти-PD-1/PD-L1 отдельно или в сочетании с ингибитором антицитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4), или в сочетании с антителом против LAG-3.

      Примечание. Только в когорте с распространением меланомы можно лечить до 5 пациентов со слизистыми оболочками.

   2. Гистологически и/или цитологически подтвержденный первичный диагноз НМРЛ, который прогрессировал как минимум на 1 линии и не более чем на 4 линиях предшествующей терапии в распространенных/метастатических условиях, включая химиотерапию на основе платины и терапию ингибиторами контрольных точек (либо в комбинации, либо последовательно). ).

   я. Участники с опухолями, которые имеют известные действенные молекулярные изменения, такие как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), киназа анапластической лимфомы (ALK), ROS-1, протоонкоген B-Raf (BRAF), перестраиваемый во время трансфекции (RET), MET и Кирстен. Вирус саркомы крысы (KRAS), должно быть, прогрессировал при стандартной направленной молекулярной терапии в дополнение к химиотерапии на основе платины.

   Обратите внимание, что следующее не засчитывается в линию предшествующей терапии:

   • Любая терапия/схема лечения прекращена из-за проблем с непереносимостью/переносимостью.

   • Повторное лечение тем же или предыдущим классом лечения отдельно или в сочетании c. Местно-распространенный рецидивирующий и/или метастатический гистологически и/или цитологически подтвержденный HNSCC, который ранее лечился как минимум 1 и не более 4 линиями предшествующей терапии в распространенных/метастатических условиях.

     я. Участники должны были пройти схему химиотерапии, содержащую платину, для лечения первичной опухоли в местно-распространенной или метастатической форме d. Распространенная метастатическая гистологически и/или цитологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома, прогрессировавшая после как минимум 1 и не более 3 линий предшествующей терапии. У участников с мутацией dMMR/MSI-H или KRASG12C BRAF V600E должно было наблюдаться прогрессирование на стандартной направленной терапии.

     е. Местно-распространенная, рецидивирующая или метастатическая гистологически и/или цитологически подтвержденная аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC), которая прогрессировала после как минимум 1 и не более 3 линий предшествующей терапии в распространенных/метастатических условиях.

     ф. Рецидивирующая, метастатическая или персистирующая гистологически и/или цитологически подтвержденная плоскоклеточная карцинома (SCC), аденосквамозная карцинома или аденокарцинома шейки матки, не поддающаяся радикальному лечению хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, прогрессировавшая после как минимум 1 и не более более 3 линий предшествующей терапии при поздних стадиях/метастазах.

2. Операбельное поражение для производства KSQ-004EX (опухоль ≥ 1,5 см2 или минимум 5 пункционных биопсий)
3. По крайней мере, одно измеримое поражение согласно RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) после резекции опухоли для производства KSQ-004EX. Примечание. Поражения в ранее облученных участках не следует выбирать в качестве целевого поражения, за исключением случаев, когда лучевая терапия проводилась ≥ 3 месяцев до этого и продемонстрировано прогрессирование заболевания в очаге поражения
4. Возраст ≥ 18 лет
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
6. Восстановление до степени токсичности ≤ 1 или исходного уровня (за исключением алопеции, невропатии и эндокринопатий, вызванных предшествующей иммунотерапией) от предшествующей терапии (в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака [NCI])
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

8. Адекватная функция костного мозга определяется как:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1 × 109/л
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100,0 × 109/л
   3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
9. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) ≥ 40 мл/мин.

10. Адекватная функция печени определяется как:

    1. Общий билирубин ≤ 2,0 × верхняя граница нормы (ВГН), если это не связано с синдромом Жильбера.
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени)

11. Перед первым исследуемым лечением (т. е. началом терапии LDC) требуется период отмывания от предшествующей противораковой терапии(й) минимальной продолжительности (исключая переходную терапию для каждого сопутствующего препарата, см. раздел 6.11), как подробно описано ниже:

    1. Таргетная терапия: разрешена предварительная таргетная терапия EGFR, ALK, рецепторной тирозинкиназой или агентом другого направленного действия (например, эрлотинибом, афатинибом, осимертинибом, кризотинибом, церитинибом) при условии, что период вымывания составляет минимум 7 дней или 5 полугодий. жизни, в зависимости от того, что наступит дольше до начала терапии (LDC)
    2. Моноклональные антитела с периодом вымывания не менее 21 дня или 5 периодов полураспада или в зависимости от того, что дольше.
    3. Химиотерапия: разрешена адъювантная, неоадъювантная или окончательная химиотерапия/химиолучевая терапия при условии, что период вымывания составляет минимум 21 день или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче.
    4. Лучевая терапия: предварительное внешнее лучевое облучение разрешено при условии, что между последней дозой облучения и первым исследуемым лечением (LDC) прошло не менее 14 дней.
    5. Хирургическое вмешательство: предыдущие хирургические процедуры разрешены при условии, что произошло заживление раны и прошло не менее 14 дней (для крупных оперативных процедур) до первого исследуемого лечения (LDC).

12. Участницы-женщины, являющиеся женщинами детородного потенциала (WOCP) (определяемые как физиологически и анатомически способные забеременеть), имеющие отрицательный результат теста на беременность и соглашающиеся на использование высокоэффективного метода контрацепции или как минимум двух эффективных методов одновременно. время в течение периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения (инфузия KSQ-004EX). Участники мужского пола должны быть готовы использовать эффективную барьерную контрацепцию (т. е. презервативы) в течение периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения (инфузия KSQ-004EX).

    а. Сюда входят все участницы женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, за исключением случаев, когда у участницы имеется применимый исключающий фактор, который может быть одним из следующих: i. Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).

    ii. Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе. iii. Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).

    iv. В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.

    б. К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, поствазэктомия субъекта/партнера, имплантируемые или инъекционные методы. противозачаточные средства и презервативы плюс спермициды. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

13. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии
14. Подписанная и датированная Институциональным наблюдательным советом (IRB) форма информированного согласия (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга, предусмотренных протоколом.

Критерии исключения:

1. Предыдущая аллотрансплантация органов или предшествующая клеточная терапия, включающая режим LDC или миелоаблативной химиотерапии.
2. Известная гиперчувствительность к любому компоненту KSQ-004EX или вспомогательному веществу, включая диметилсульфоксид, человеческий сывороточный альбумин, схему LDC (циклофосфамид или флударабин) или IL-2 (в зависимости от обстоятельств).

3. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит ≥ 2 степени или болезнь Крона], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], ревматоидный артрит и т. д.]). Исключениями из этого критерия являются:

   1. Участники с витилиго или алопецией
   2. Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным при заместительной гормональной терапии.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Участники с целиакией, контролируемой только диетой
4. Повышенная чувствительность к антибиотикам группы аминогликозидов (например, стрептомицину, гентамицину) или пенициллину.
5. Активная неконтролируемая сопутствующая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков при скрининге
6. Увеальная и/или глазная меланома
7. Крупноклеточный нейроэндокринный НМРЛ (определяется как патология с >10% нейроэндокринных компонентов)

8. Симптоматические и/или нелеченные метастазы в головной мозг (любого размера и количества), включая активные лептоменингеальные или паренхиматозные метастазы.

   Примечание. Участники с окончательно пролеченными метастазами в головной мозг могут быть рассмотрены для включения в список, если они стабильны (определяются как стабильные для 1-месячной терапии, направленной на центральную нервную систему) после обсуждения с поставщиком лекарств (KSQ).

9. Участники с асцитом
10. Беременные или кормящие женщины
11. Серопозитивный к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 или 2, или синдром приобретенного иммунодефицита, или активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Примечание. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС могут иметь право на участие, если рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС не обнаруживается при количественном анализе РНК ВГС после обсуждения с поставщиком лекарств (KSQ)
12. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит)
13. Любое известное клинически значимое или сопутствующее острое заболевание печени, включая вирусный гепатит.
14. Предыдущая трансплантация паренхиматозных органов или гемопоэтических клеток

15. Необходимость лечения стероидами в стабильных дозах (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента)

    1. Разрешены местные, офтальмологические или ингаляционные стероидные препараты.
    2. Системное применение стероидов (>10 мг/день) запрещено за 14 дней до включения в программу.
    3. Системные стероиды <10 мг/день разрешены только в качестве дополнительной эндокринной терапии. Примечание: стероиды можно назначать при внутривенной аллергии на контрастное вещество.
16. Живая или неаттенуированная вакцина < 28 дней до введения первой дозы схемы LDC.
17. Инсульт в анамнезе, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
18. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), класс III или IV (по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, клинически значимая аритмия сердца или фракция выброса левого желудочка < 45%.
19. Удлинение интервала QT/QTc (интервал QTc > 480 мс) с использованием метода анализа QTc по Фредерике
20. Невозможно пройти расстояние, равное 80 % прогнозируемого для данного возраста и пола, или развивается гипоксия (SPO2 < 90 %) во время 6-минутного теста ходьбы (этот тест можно проводить вместо функционального теста легких [PFT] для тех, кто не может выполнить надежный PFT благодаря сложной анатомии верхних дыхательных путей)
21. Для участников, получающих только IL-2: признаки ишемии при сердечном стресс-тесте.
22. > 80% стеноз по данным каротидной допплерографии у пациентов с НМРЛ и HNSCC со стажем курения > 35 пачек лет.
23. Обструктивное или рестриктивное заболевание легких. Примечание. Для включения в исследование необходимы значения после бронхолитического действия: объем форсированного выдоха (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких > 70 % или ОФВ1 > 50 % от прогнозируемого нормального значения.
24. Подозрение на пневмонит или интерстициальное заболевание легких (подтверждено рентгенографией или компьютерной томографией [КТ])
25. Лечение в рамках другого исследования совместно с другим терапевтическим интервенционным исследованием в течение 28 дней до начала режима LDC.
26. Известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения, включая базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или другой рак, от которого у участников не было заболеваний в течение как минимум 2 лет.
27. Психическое заболевание/социальная ситуация, которая может ограничить соблюдение требований исследования, по определению исследователя.
28. Другое тяжелое, острое или хроническое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования, и, по мнению исследователя, будет ли участник неуместным для исследования