Badanie fazy 1/2 nad KSQ-004EX, autologicznym nowotworem naciekającym limfocyty zaprojektowane tak, aby inaktywować geny kodujące SOCS1 i Regnase-1, u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Zdiagnozowano jeden z następujących typów nowotworów:

   1. Nieoperacyjny, nieuleczalny i/lub przerzutowy, potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie czerniak pierwotny skóry, kości krzyżowej lub nieznany czerniak pierwotny (stadium IIIC lub IV), który uległ progresji po co najmniej 1 i nie więcej niż 3 liniach wcześniejszego leczenia w stanie zaawansowanym/przerzutowym , z których jedno obejmuje leczenie inhibitorem anty-PD-1/PD-L1 samym lub w skojarzeniu z inhibitorem antycytotoksycznego białka 4 związanego z limfocytami T (anty-CTLA-4) lub w skojarzeniu z przeciwciałem anty-LAG-3.

      Uwaga: w kohorcie z ekspansją czerniaka można leczyć maksymalnie 5 pacjentów z chorobami błony śluzowej.

   2. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzona pierwotna diagnoza NSCLC z progresją na co najmniej 1 linii i nie więcej niż 4 liniach wcześniejszego leczenia w stanie zaawansowanym/z przerzutami, w tym chemioterapii opartej na platynie i terapii inhibitorami punktu kontrolnego (podawanymi w skojarzeniu lub sekwencyjnie) ).

   I. Uczestnicy z nowotworami, w których występują możliwe zmiany molekularne, takie jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK), ROS-1, protoonkogen B-Raf (BRAF), przegrupowane podczas transfekcji (RET), MET i Kirsten Wirus mięsaka szczurów (KRAS) musiał ulec progresji podczas stosowania standardowej ukierunkowanej terapii molekularnej oprócz chemioterapii opartej na platynie.

   Uwaga: poniższe elementy nie wliczają się do linii wcześniejszej terapii:

   • Jakakolwiek terapia/schemat został przerwany z powodu nietolerancji/problemów z tolerancją

   • Ponowne leczenie tą samą klasą lub poprzednią klasą leczenia, samodzielnie lub w skojarzeniu c. Miejscowo zaawansowany, nawrotowy i/lub przerzutowy HNSCC potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie, który był wcześniej leczony co najmniej 1 i nie więcej niż 4 liniami leczenia w stanie zaawansowanym/przerzutowym.

     I. Uczestnicy musieli przejść schemat chemioterapii zawierający platynę w celu leczenia guza pierwotnego w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami d. Zaawansowany, przerzutowy gruczolakorak jelita grubego, potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie, z progresją po co najmniej 1 i nie więcej niż 3 liniach wcześniejszego leczenia. U uczestników z mutacją dMMR/MSI-H lub KRASG12C BRAF V600E musi nastąpić progresja w wyniku standardowej terapii ukierunkowanej.

     mi. Miejscowo zaawansowany, nawrotowy lub przerzutowy gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC), potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie, z progresją po co najmniej 1 i nie więcej niż 3 liniach wcześniejszego leczenia w stanie zaawansowanym/z przerzutami.

     F. Nawrotowy, przerzutowy lub trwały, histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy (SCC), gruczolakorak lub gruczolakorak szyjki macicy, którego nie można leczyć operacyjnie i/lub radioterapią, i który uległ progresji po co najmniej 1 i nie więcej niż 3 linie wcześniejszego leczenia w stanie zaawansowanym/przerzutowym.

2. Zmiana resekcyjna do produkcji KSQ-004EX (guz ≥ 1,5 cm2 lub co najmniej 5 biopsji gruboigłowych)
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) po resekcji guza na potrzeby produkcji KSQ-004EX Uwaga: Zmiany w obszarach wcześniej napromienianych nie powinny być wybierane jako zmiany docelowe, chyba że radioterapia trwała ≥ 3 miesiące wcześniej i nie było wykazały progresję choroby w obrębie zmiany chorobowej
4. Wiek ≥ 18 lat
5. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
6. Toksyczność powróciła do ≤ 1. stopnia lub wartości początkowej (z wyjątkiem łysienia, neuropatii i endokrynopatii w wyniku wcześniejszej immunoterapii) po wcześniejszej terapii (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

8. Prawidłowa funkcja szpiku kostnego definiowana jako:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 × 109/l
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100,0 × 109/l
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
9. Prawidłowa czynność nerek definiowana jako obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

10. Prawidłowa funkcja wątroby definiowana jako:

    1. Bilirubina całkowita ≤ 2,0 × górna granica normy (GGN), chyba że jest związana z zespołem Gilberta
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN (lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)

11. Przed pierwszym leczeniem objętym badaniem (tj. rozpoczęciem terapii LDC) wymagany jest okres wypłukania z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej o minimalnym czasie trwania (z wyłączeniem terapii pomostowej na towarzyszący lek, patrz punkt 6.11), jak opisano poniżej:

    1. Terapia celowana: dozwolona jest wcześniejsza terapia celowana EGFR, ALK, receptorową kinazą tyrozynową lub innym lekiem o działaniu ukierunkowanym (np. erlotynib, afatynib, ozymertynib, kryzotynib, cerytynib), pod warunkiem, że okres wymywania wynosi co najmniej 7 dni lub 5 półroczy życia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed rozpoczęciem terapii (LDC)
    2. Przeciwciała monoklonalne z wymywaniem przez co najmniej 21 dni lub 5 okresów półtrwania lub którykolwiek z tych okresów jest dłuższy
    3. Chemioterapia: dozwolona jest chemioterapia adiuwantowa, neoadjuwantowa lub ostateczna chemioterapia/chemioradioterapia pod warunkiem, że wymywanie wynosi co najmniej 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
    4. Radioterapia: dozwolone jest wcześniejsze napromienianie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że między ostatnią dawką promieniowania a pierwszym badanym leczeniem (LDC) upłynęło co najmniej 14 dni
    5. Operacja: poprzednie procedury chirurgiczne są dozwolone pod warunkiem, że rana się zagoiła i upłynęło co najmniej 14 dni (w przypadku poważnych zabiegów operacyjnych) przed pierwszym leczeniem objętym badaniem (LDC).

12. Uczestniczki będące kobietami w wieku rozrodczym (WOCP), (definiowanymi jako fizjologicznie i anatomicznie zdolne do zajścia w ciążę), z potwierdzonym negatywnym wynikiem testu ciążowego i zgodą na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub co najmniej 2 skutecznych metod jednocześnie czasie trwania leczenia objętego badaniem i przez okres do 3 miesięcy po leczeniu badanym (wlew KSQ-004EX). Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić chęć stosowania skutecznej antykoncepcji barierowej (tj. prezerwatyw) w okresie leczenia objętego badaniem i przez maksymalnie 3 miesiące po leczeniu objętym badaniem (wlew KSQ-004EX).

    A. Obejmuje to wszystkie uczestniczki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u uczestniczki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych: Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).

    II. Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii. iii. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).

    IV. Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

    B. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepienie lub zastrzyk środki antykoncepcyjne, prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

13. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
14. Podpisany i datowany formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur kontroli zgodnie z protokołem

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub wcześniejsza terapia komórkowa obejmująca schemat chemioterapii LDC lub mieloablacyjnej
2. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik KSQ-004EX lub substancję pomocniczą, w tym sulfotlenek dimetylu, albuminę surowicy ludzkiej, schemat LDC (cyklofosfamid lub fludarabina) lub IL-2 (w stosownych przypadkach)

3. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie jelita grubego stopnia ≥ 2 lub choroba Leśniowskiego-Crohna], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], reumatoidalne zapalenie stawów itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

   1. Uczestnicy z bielactwem nabytym lub łysieniem
   2. Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   4. Uczestnicy z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą
4. Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy aminoglikozydów (np. streptomycynę, gentamycynę) lub penicylinę
5. Aktywna, niekontrolowana, współistniejąca infekcja wymagająca antybiotykoterapii dożylnej, obecna podczas badania przesiewowego
6. Czerniak błony naczyniowej oka i/lub czerniak oka
7. Wielkokomórkowy neuroendokrynny NDRP (definiowany jako patologia zawierająca > 10% składników neuroendokrynnych)

8. Objawowe i/lub nieleczone przerzuty do mózgu (dowolnej wielkości i liczby), w tym aktywne przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub miąższu.

   Uwaga: Do włączenia można uwzględnić uczestników, u których ostatecznie wyleczono przerzuty do mózgu, jeśli stan stabilny (określany jako stabilny w ciągu 1 miesiąca po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy) po dyskusji z dostawcą leku (KSQ).

9. Uczestnicy z wodobrzuszem
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
11. Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1 lub 2 lub zespół nabytego niedoboru odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV mogą się kwalifikować, jeśli kwas rybonukleinowy HCV (RNA) jest niewykrywalny w ilościowym teście RNA HCV po konsultacji z dostawcą leku (KSQ)
12. Jakakolwiek postać pierwotnego niedoboru odporności (np. ciężki złożony niedobór odporności)
13. Jakakolwiek znana klinicznie istotna lub współistniejąca ostra choroba wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby
14. Wcześniejszy przeszczep narządu litego lub komórek krwiotwórczych

15. Konieczność leczenia steroidami w stałych dawkach (> 10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednik)

    1. Dozwolone są leki steroidowe stosowane miejscowo, do oczu lub wziewnie
    2. Niedozwolone jest ogólnoustrojowe stosowanie steroidów (>10 mg/dzień) przez 14 dni przed włączeniem do badania
    3. Dopuszczalne jest stosowanie steroidów ogólnoustrojowych w dawce < 10 mg/dobę wyłącznie w ramach uzupełniającej terapii hormonalnej. Uwaga: sterydy można podawać w przypadku alergii na kontrast dożylny
16. Żywa lub nieatenuowana szczepionka < 28 dni przed pierwszą dawką schematu LDC
17. Historia udaru, przemijającego ataku niedokrwiennego, niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
18. Objawowa zastoinowa niewydolność serca według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), klasa III lub IV (według klasyfikacji NYHA), niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna arytmia serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 45%
19. Wydłużenie odstępu QT/QTc (odstęp QTc > 480 ms) przy użyciu metody Frederica analizy QTc
20. Niemożność przejścia dystansu 80% przewidywanego dla wieku i płci lub wystąpienie niedotlenienia (SPO2 < 90%) podczas 6-minutowego testu marszu (test ten można wykonać zamiast testu czynności płuc [PFT] u osób, które nie są w stanie wykonać niezawodna PFT ze względu na złożoną anatomię górnych dróg oddechowych)
21. Dla uczestników otrzymujących wyłącznie IL-2: dowody niedokrwienia w teście wysiłkowym serca
22. > 80% zwężenie w badaniu dopplerowskim tętnicy szyjnej u pacjentów z NSCLC i HNSCC z > 35 paczkolatami palenia tytoniu
23. Obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc Uwaga: Do włączenia do badania wymagane są wartości po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela: namuszona objętość wydechowa (FEV1)/namuszona pojemność życiowa > 70% lub FEV1 > 50% przewidywanej normy
24. Podejrzenie zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc (potwierdzone radiografią lub tomografią komputerową [CT])
25. Leczenie w ramach innego badania z innym eksperymentalnym badaniem terapeutyczno-interwencyjnym w ciągu 28 dni od rozpoczęcia schematu LDC
26. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub inny nowotwór, w przypadku którego uczestnicy byli wolni od choroby przez co najmniej 2 lata
27. Choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania, zgodnie z ustaleniami Badacza
28. Inny poważny, ostry lub przewlekły stan chorobowy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie Badacza, czy uczestnik byłby nieodpowiedni na studia