Vaiheen 1/2 tutkimus KSQ-004EX:stä, autologisista kasvaimiin tunkeutuvista lymfosyyteistä, jotka on suunniteltu inaktivoimaan SOCS1:tä ja Regnaasi-1:tä koodaavia geenejä potilailla, joilla on valikoituja kehittyneitä kiinteitä kasvaimia

Sisällön kriteerit:

1. Diagnosoitu yksi seuraavista kasvaintyypeistä:

   1. Leikkauskelvoton, parantumaton ja/tai metastaattinen histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu iho-, akraalinen tai tuntematon primaarinen melanooma (vaihe IIIC tai vaihe IV), joka on edennyt vähintään 1 ja enintään 3 aiemman hoidon jälkeen pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä joista yksi sisältää hoidon anti-PD-1/PD-L1-inhibiittorilla yksinään tai yhdistelmänä anti-sytotoksisen T-lymfosyyttiin liittyvän proteiini 4:n (anti-CTLA-4) -estäjän kanssa tai yhdistelmänä anti-LAG-3-vasta-aineen kanssa.

      Huomautus: Enintään 5 limakalvopotilasta voidaan hoitaa vain melanooman laajenemiskohortissa.

   2. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu primaarinen NSCLC-diagnoosi, joka on edennyt vähintään yhdellä ja enintään neljällä aikaisemmalla hoitolinjalla pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä, mukaan lukien platinapohjainen kemoterapia ja tarkistuspisteen estäjähoito (joko yhdistelmänä tai peräkkäin ).

   i. Osallistujat, joilla on kasvaimia, joilla on tunnettuja molekyylimuutoksia, kuten epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR), anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK), ROS-1, B-Raf-proto-onkogeeni (BRAF), jotka on järjestynyt uudelleen transfektion aikana (RET), MET ja Kirsten Rotan sarkoomaviruksen (KRAS) on täytynyt edetä tavallisella suunnatulla molekyylihoidolla platinapohjaisen kemoterapian lisäksi.

   Huomaa, että seuraavat eivät sisälly aikaisempaan hoitoon:

   • Kaikki terapiat/hoito-ohjelmat on keskeytetty suvaitsemattomuuteen/sietokykyyn liittyvien ongelmien vuoksi

   • Uudelleenhoito samalla luokalla tai edellisellä hoitoluokalla yksin tai yhdistelmänä c. Paikallisesti edennyt uusiutuva ja/tai metastaattinen histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu HNSCC, jota on aiemmin hoidettu vähintään 1 ja enintään 4 linjalla aikaisempaa hoitoa pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä.

     i. Osallistujien on täytynyt saada platinaa sisältävää kemoterapiahoitoa primaarisen kasvaimen hoitoon paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä d. Pitkälle edennyt, metastaattinen histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu kolorektaalinen adenokarsinooma, joka on edennyt vähintään 1 ja enintään 3 aiemman hoitojakson jälkeen. Osallistujien, joilla on dMMR/MSI-H- tai KRASG12C BRAF V600E -mutaatio, on täytynyt olla edennyt vakiohoidolla.

     e. Paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu haiman duktaalinen adenokarsinooma (PDAC), joka on edennyt vähintään 1 ja enintään 3 aiemman hoidon jälkeen pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä.

     f. Toistuva, metastaattinen tai pysyvä histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu levyepiteelisyöpä (SCC), adenosquamous carsinooma tai kohdunkaulan adenokarsinooma, joka ei sovellu parantavaan hoitoon leikkauksella ja/tai sädehoidolla ja joka on edennyt vähintään yhden ja ei yli 3 riviä aikaisempaa hoitoa pitkälle edenneessä/metastaattisessa ympäristössä.

2. Resekoitavissa oleva leesio KSQ-004EX-valmistusta varten (kasvain ≥ 1,5 cm2 tai vähintään 5 ytimen neulabiopsiaa)
3. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:tä kohden (Eisenhauer 2009) kasvaimen resektion jälkeen KSQ-004EX-valmistusta varten Huomautus: Leesioita aiemmin säteilytetyillä alueilla ei tulisi valita kohdeleesioksi, ellei sädehoitoa ole ollut ≥ 3 kuukautta aikaisemmin ja sitä ei ole tehty. osoitti taudin etenemistä vauriossa
4. Ikä ≥ 18 vuotta
5. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
6. Toipunut ≤ asteen 1 tai perustason toksisuuteen (paitsi hiustenlähtö, neuropatia ja endokrinopatiat aiemmasta immunoterapiasta) aikaisemmasta hoidosta (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1

8. Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 × 109/l
   2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100,0 × 109/l
   3. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
9. Riittävä munuaisten toiminta laskettuna kreatiniinipuhdistumana (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

10. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × normaalin yläraja (ULN), ellei se liity Gilbertin oireyhtymään
    2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (tai ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)

11. Ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (eli LDC-hoidon aloittamista) vaaditaan vähimmäiskestoinen poistumisjakso aikaisemmista syöpähoidoista (lukuun ottamatta siltahoitoa samanaikaista lääkitystä kohti, katso kohta 6.11), kuten alla on kuvattu:

    1. Kohdennettu hoito: aiempi kohdennettu hoito EGFR:llä, ALK:lla, reseptorityrosiinikinaasilla tai muulla ohjatulla aineella (esim. erlotinibi, afatinibi, osimertinibi, krisotinibi, seritinibi) on sallittu edellyttäen, että huuhtoutumisaika on vähintään 7 päivää tai 5 puolikasta eliniät sen mukaan, kumpi on pidempi ennen hoidon aloittamista (LDC)
    2. Monoklonaaliset vasta-aineet, joiden huuhtoutumisaika on vähintään 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa tai sen mukaan kumpi on pidempi
    3. Kemoterapia: adjuvantti-, neoadjuvantti- tai lopullinen kemoterapia/kemoterapia on sallittu, jos huuhtoutumisaika on vähintään 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi
    4. Sädehoito: aiempi ulkoinen sädesäteily on sallittua edellyttäen, että viimeisen säteilyannoksen ja ensimmäisen tutkimushoidon (LDC) välillä on kulunut vähintään 14 päivää
    5. Leikkaus: aiemmat kirurgiset toimenpiteet ovat sallittuja edellyttäen, että haava on parantunut ja vähintään 14 päivää on kulunut (suurten leikkaustoimenpiteiden osalta) ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (LDC)

12. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat hedelmällisessä iässä (WOCP) olevia naisia ​​(määritelty fysiologisesti ja anatomisesti kykeneviksi tulla raskaaksi), joiden raskaustesti on negatiivinen ja suostunut erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän tai vähintään kahden tehokkaan menetelmän käyttöön samanaikaisesti tutkimushoidon aikana ja enintään 3 kuukautta tutkimushoidon jälkeen (KSQ-004EX-infuusio). Miesosallistujien on oltava valmiita käyttämään tehokasta esteehkäisyä (eli kondomia) tutkimushoidon aikana ja enintään 3 kuukautta tutkimushoidon jälkeen (KSQ-004EX-infuusio)

    a. Tämä sisältää kaikki naispuoliset osallistujat kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei osallistujalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista: i. Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

    ii. Histerectomia tai kahdenvälinen salpingo-ooforektomia. iii. Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).

    iv. Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.

    b. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen ligaation tai kohdunpoisto, kohteen/kumppanin vasektomia, implantoitava tai ruiskeena ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
14. Allekirjoitettu ja päivätty Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen protokollaan kohdistettujen seulontatoimenpiteiden suorittamista

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi elinsiirrännäinen tai aiempi soluhoito, joka sisälsi LDC- tai myeloablatiivisen kemoterapian
2. Tunnettu yliherkkyys jollekin KSQ-004EX:n aineosalle tai apuaineelle mukaan lukien dimetyylisulfoksidi, ihmisen seerumialbumiini, LDC-hoito (syklofosfamidi tai fludarabiini) tai IL-2 (tarvittaessa)

3. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. asteen ≥ 2 paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa], nivelreuma jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Osallistujat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   2. Osallistujat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), pysyvät hormonikorvaushoidossa
   3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   4. Osallistujat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
4. Yliherkkyys aminoglykosidiryhmän antibiooteille (esim. streptomysiini, gentamysiini) tai penisilliinille
5. Aktiivinen, hallitsematon samanaikainen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja seulonnassa
6. Uveaalinen ja/tai silmämelanooma
7. Suurisoluinen neuroendokriininen NSCLC (määritelty patologiaksi, jossa on > 10 % neuroendokriinisia komponentteja)

8. Oireiset ja/tai hoitamattomat aivometastaasit (mikä tahansa koko tai lukumäärä), mukaan lukien aktiiviset leptomeningeaaliset tai parenkymaaliset etäpesäkkeet.

   Huomautus: Osallistujia, joilla on lopullisesti hoidettuja aivometastaasseja, voidaan harkita ilmoittautumista, jos he ovat vakaita (määritelty stabiiliksi 1 kuukauden keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeiseen hoitoon) neuvoteltuaan lääkkeen toimittajan (KSQ) kanssa.

9. Osallistujat, joilla on askites
10. Raskaana olevat tai imettävät naiset
11. Seropositiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) 1 tai 2 tai hankitun immuunikato-oireyhtymän tai hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttaman aktiivisen infektion suhteen Huomautus: Osallistujat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, voivat olla kelvollisia, jos HCV-ribonukleiinihappo (RNA) on havaitsematon kvantitatiivisessa HCV RNA -määrityksessä lääkkeentoimittajan (KSQ) kanssa käydyn keskustelun jälkeen
12. Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (esim. vaikea yhdistelmä-immuunikatosairaus)
13. Mikä tahansa tunnettu kliinisesti merkittävä tai samanaikainen akuutti maksasairaus, mukaan lukien virushepatiitti
14. Aiempi kiinteä elin tai hematopoieettinen solusiirto

15. Steroidihoidon tarve vakailla annoksilla (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava)

    1. Paikalliset, oftalmiset tai inhaloitavat steroidilääkkeet ovat sallittuja
    2. Systeemisten steroidien (>10 mg/vrk) käyttö ei ole sallittua 14 päivää ennen ilmoittautumista
    3. Systeemiset steroidit < 10 mg/vrk ovat sallittuja, jos vain täydentäväksi endokriiniseksi. Huomautus: steroideja voidaan antaa IV-varjoaineallergiaan
16. Elävä tai heikentämätön rokote < 28 päivää ennen ensimmäistä LDC-annosta
17. Aiemmin aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
18. Oireinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan, luokka III tai IV (NYHA-luokituksen mukaan), epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö tai vasemman kammion ejektiofraktio < 45 %
19. QT/QTc-ajan pidentäminen (QTc-väli > 480 ms) käyttämällä Frederica QTc-analyysimenetelmää
20. Ei pysty kävelemään iän ja sukupuolen mukaan ennustettua 80 % matkaa tai kehittymään hypoksiaksi (SPO2 < 90 %) 6 minuutin kävelytestin aikana (tämä testi voidaan suorittaa keuhkojen toimintatestin [PFT] sijasta niille, jotka eivät pysty suorittamaan luotettava PFT monimutkaisen ylähengitysteiden anatomian ansiosta)
21. Vain IL-2:ta saaville osallistujille: todiste iskemiasta sydämen stressitestissä
22. > 80 % ahtauma kaulavaltimon doppler-ultraäänen perusteella potilailla, joilla on NSCLC ja HNSCC ja joilla on yli 35 pakkausvuoden tupakointihistoria
23. Obstruktiivinen tai restriktiivinen keuhkosairaus Huomautus: Keuhkoputken laajennuksen jälkeiset arvot: pakotettu uloshengitystilavuus (FEV1) / pakotettu vitaalikapasiteetti > 70 % tai FEV1 > 50 % ennustetusta normaalista tarvitaan tutkimukseen osallistumiseen
24. Epäilty pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus (varmistettu radiografialla tai tietokonetomografialla [CT])
25. Hoito toisessa tutkimuksessa toisella terapeuttisella interventiotutkimuksella 28 päivän kuluessa LDC-hoidon aloittamisesta
26. Tunnettu muu maligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä ja vaatii hoitoa; poikkeukset mukaan lukien tyvisolu- tai okasolusyöpä tai muu syöpä, josta osallistujat ovat olleet taudista vapaat vähintään 2 vuotta
27. Psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkijan määrittelemien tutkimusvaatimusten noudattamista
28. Muu vakava, akuutti tai krooninen sairaus tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan harkinnan mukaan olisi sopimaton opiskelua varten