Et fase 1/2-studie af KSQ-004EX, autologe tumorinfiltrerende lymfocytter konstrueret til at inaktivere gener, der koder for SOCS1 og Regnase-1, hos patienter med udvalgte avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Diagnosticeret med en af ​​følgende tumortyper:

   1. Uoperabelt, uhelbredelig og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekræftet kutant, acralt eller ukendt primært melanom (stadie IIIC eller stadie IV), der har udviklet sig efter mindst 1 og ikke mere end 3 linjers tidligere behandling i avanceret/metastatisk indstilling , hvoraf den ene indbefatter behandling med anti-PD-1/PD-L1-hæmmer alene eller i kombination med anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (anti-CTLA-4)-hæmmer eller i kombination med anti-LAG-3-antistof.

      Bemærk: Op til 5 slimhindepatienter kan kun behandles i melanomekspansionskohorten.

   2. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet primær diagnose af NSCLC, som har udviklet sig på mindst 1 linje og ikke mere end 4 linjer af tidligere behandling i avanceret/metastatisk indstilling, inklusive platinbaseret kemoterapi og checkpoint-hæmmerbehandling (enten givet i kombination eller sekventielt ).

   jeg. Deltagere med tumorer, der har kendt handlingsbar molekylær ændring, såsom epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), anaplastisk lymfomkinase (ALK), ROS-1, B-Raf proto-onkogen (BRAF), omarrangeret under transfektion (RET), MET og Kirsten Rottesarkomvirus (KRAS) skal have udviklet sig med standardrettet molekylær terapi ud over platinbaseret kemoterapi.

   Bemærk, følgende tæller ikke med i en række af tidligere terapi:

   • Enhver behandling/behandling afbrudt på grund af intolerance/tolerabilitetsproblemer

   • Genbehandling med samme klasse eller tidligere behandlingsklasse alene eller i kombination c. Lokalt fremskreden recidiverende og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekræftet HNSCC, der tidligere er blevet behandlet med mindst 1 og ikke mere end 4 linjers tidligere behandling i avanceret/metastatisk indstilling.

     jeg. Deltagerne skal have modtaget et platinholdigt kemoterapiregime til behandling af primær tumor i lokalt fremskredne eller metastatiske omgivelser. Avanceret, metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom, der har udviklet sig efter mindst 1 og ikke mere end 3 linjers tidligere behandling. Deltagere med dMMR/MSI-H- eller KRASG12C BRAF V600E-mutation skal have udviklet sig med standardstyret behandling.

     e. Lokalt fremskredent, tilbagevendende eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekræftet pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC), der er udviklet efter mindst 1 og ikke mere end 3 linjers tidligere behandling i avanceret/metastatisk indstilling.

     f. Tilbagevendende, metastatisk eller vedvarende histologisk og/eller cytologisk bekræftet planocellulært karcinom (SCC), adenokarcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen, som ikke er modtagelig for helbredende behandling med kirurgi og/eller strålebehandling, der er udviklet efter mindst 1 og ingen mere end 3 linjers tidligere behandling i avanceret/metastatisk indstilling.

2. Resecerbar læsion til KSQ-004EX-fremstilling (tumor ≥ 1,5 cm2 eller mindst 5 kernenålebiopsier)
3. Mindst én målbar læsion pr. RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) efter tumorresektion til KSQ-004EX-fremstilling Bemærk: Læsioner i tidligere bestrålede områder bør ikke vælges som en mållæsion, medmindre strålebehandling var ≥ 3 måneder før, og der har været påvist sygdomsprogression i læsionen
4. Alder ≥ 18 år
5. Forventet levetid på ≥ 12 uger
6. Genvundet til ≤ grad 1 eller baseline toksicitet (undtagen alopeci, neuropati og endokrinopatier fra tidligere immunterapi) fra tidligere behandling (ifølge National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) på ≥ 1 × 109/L
   2. Blodpladetal på ≥ 100,0 × 109/L
   3. Hæmoglobin på ≥ 9,0 g/dL
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min.

10. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

    1. Total bilirubin ≤ 2,0 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det er forbundet med Gilberts syndrom
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser)

11. Udvaskningsperiode fra tidligere anticancerterapi(er) af en minimumsvarighed (eksklusive brobehandling pr. samtidig medicinering, se afsnit 6.11) er påkrævet før den første undersøgelsesbehandling (dvs. start af LDC-behandling) som beskrevet nedenfor:

    1. Målrettet behandling: forudgående målrettet behandling med en EGFR, ALK, receptortyrosinkinase eller et andet rettet middel (f.eks. erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib), er tilladt, forudsat at udvaskningen varer mindst 7 dage eller 5 halve liv, alt efter hvad der er længst før start af terapi (LDC)
    2. Monoklonale antistoffer med en udvaskning på mindst 21 dage eller 5 halveringstider eller hvad der er længere
    3. Kemoterapi: Adjuverende, neoadjuverende eller definitiv kemoterapi/kemoterapi er tilladt, forudsat at udvaskningen er minimum 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest
    4. Strålebehandling: forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået mindst 14 dage mellem den sidste dosis stråling og den første undersøgelsesbehandling (LDC)
    5. Kirurgi: tidligere kirurgiske indgreb er tilladt, forudsat at sårheling er sket, og at der er gået mindst 14 dage (ved større operative indgreb) før den første undersøgelsesbehandling (LDC)

12. Kvindelige deltagere, der er kvinder i den fødedygtige alder (WOCP), (defineret som fysiologisk og anatomisk i stand til at blive gravide), bekræftet af en negativ graviditetstest og samtykke til brugen af ​​en højeffektiv præventionsmetode eller mindst 2 effektive metoder på samme tid tid under undersøgelsesbehandlingsperioden og i op til 3 måneder efter undersøgelsesbehandling (KSQ-004EX infusion). Mandlige deltagere skal være villige til at bruge effektiv barriereprævention (dvs. kondomer) under undersøgelsesbehandlingsperioden og i op til 3 måneder efter undersøgelsesbehandling (KSQ-004EX infusion)

    en. Dette inkluderer alle kvindelige deltagere, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre deltageren præsenterer for en gældende ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende: i. Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).

    ii. Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. iii. Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).

    iv. Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

    b. Godkendte præventionsmetoder er som følger: hormonal prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal Ligation eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus sæddræbende midler. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
14. Underskrevet og dateret Institutional Review Board (IRB) godkendt informeret samtykkeformular (ICF), før nogen protokol-styret screeningsprocedurer udføres

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere organallograft eller tidligere celleterapi, der omfattede LDC eller myeloablativ kemoterapi regime
2. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent af KSQ-004EX eller hjælpestof, herunder dimethylsulfoxid, humant serumalbumin, LDC-regimen (cyclophosphamid eller fludarabin) eller IL-2 (alt efter behov)

3. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. grad ≥ 2 colitis eller Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis], leddegigt, etc.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Deltagere med vitiligo eller alopeci
   2. Deltagere med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene
4. Overfølsomhed over for antibiotika af aminoglykosidgruppen (f.eks. streptomycin, gentamicin) eller penicillin
5. Aktiv, ukontrolleret samtidig infektion, der kræver IV-antibiotika til stede ved screening
6. Uveal og/eller okulært melanom
7. Storcellet neuroendokrin NSCLC (defineret som patologi med >10 % neuroendokrine komponenter)

8. Symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser (af enhver størrelse eller antal), inklusive aktive leptomeningeale eller parenkymale metastaser.

   Bemærk: Deltagere med endeligt behandlede hjernemetastaser kan overvejes til optagelse, hvis de er stabile (defineret som stabile i 1 måned post-centralnervesystemstyret terapi) efter drøftelse med lægemiddeludbyderen (KSQ)

9. Deltagere med ascites
10. Kvinder, der er gravide eller ammer
11. Seropositiv for human immundefektvirus (HIV) 1 eller 2 eller erhvervet immundefektsyndrom eller aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) Bemærk: Deltagere med positivt HCV-antistof kan være berettiget, hvis HCV-ribonukleinsyre (RNA) er ikke påviselig på en kvantitativ HCV RNA-analyse efter diskussion med lægemiddeludbyderen (KSQ)
12. Enhver form for primær immundefekt (f.eks. svær kombineret immundefektsygdom)
13. Enhver kendt klinisk signifikant eller samtidig akut leversygdom, inklusive viral hepatitis
14. Tidligere fast organ eller hæmatopoietisk celletransplantation

15. Behov for behandling med steroider i stabile doser (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende)

    1. Aktuel, oftalmisk eller inhaleret steroidmedicin er tilladt
    2. Anvendelse af systemiske steroider (>10 mg/dag) er ikke tilladt i 14 dage før tilmelding
    3. Systemiske steroider < 10 mg/dag er tilladt, hvis kun til supplerende endokrine stoffer. Bemærk: steroider kan administreres til IV kontrastallergi
16. Levende eller usvækket vaccine < 28 dage før første dosis af LDC-regimen
17. Anamnese med slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
18. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation, klasse III eller IV (per NYHA klassifikation), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 45 %
19. Forlængelse af QT/QTc-interval (QTc-interval > 480 msek) ved brug af Frederica-metoden til QTc-analyse
20. Ude af stand til at gå en distance på 80 % forudsagt for alder og køn eller udvikle hypoxi (SPO2 < 90 %) under en 6-minutters gangtest (denne test kan udføres i stedet for lungefunktionstest [PFT] for dem, der ikke er i stand til at udføre en pålidelig PFT på grund af kompleks øvre luftvejsanatomi)
21. For deltagere, der kun modtager IL-2: tegn på iskæmi på hjertestresstest
22. > 80 % stenose baseret på carotis doppler ultralyd for patienter med NSCLC og HNSCC med > 35 pack års rygehistorie
23. Obstruktiv eller restriktiv lungesygdom Bemærk: Post-bronkodilatatorværdier: forceret eksspiratorisk volumen (FEV1)/forceret vitalkapacitet > 70 % eller FEV1 > 50 % af forventet normal er påkrævet for at starte undersøgelsen
24. Mistænkt pneumonitis eller interstitiel lungesygdom (bekræftet ved radiografi eller computertomografi [CT])
25. Behandling på et andet studie med et andet terapeutisk interventionsstudie inden for 28 dage til start af LDC-regimen
26. Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, kræver behandling; undtagelser, herunder basalcelle- eller planocellulær hudkræft, eller anden kræftform, hvor deltagerne har været sygdomsfri i mindst 2 år
27. Psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, som bestemt af investigator
28. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, og efter investigatorens vurdering, ville deltageren være upassende for studiet