ベナンにおける退院後のマラリア化学予防実施試験 (PDMC-SL)

はじめに : 重度の貧血は、サハラ以南アフリカのマラリア流行地域の子どもの罹患率と死亡率の主な原因であり、小児入院と院内死亡の大部分を占めています [1] しかし、これらの子どもたちは依然として高いリスクにさらされています。幅広い臨床的、疫学的、行動的、栄養的要因により死亡したり、退院後に再入院したりする割合[2、3]。 東アフリカで行われた最近の試験では、重度の貧血から回復して退院した子どもの約3分の1が再入院するか、退院後最初の6か月以内に死亡したことが示された[4]。 高度に風土病が蔓延している環境では、マラリアがこの退院後の罹患率と死亡率の主な原因となっている[5、6]。

2022年6月、世界保健機関(WHO)は、中程度から高度の通年性マラリア感染がみられる環境において、再入院と退院後の死亡を減らすために、重度の貧血を患う小児の退院後管理にPDMCを推奨した[7、8]。 ただし、乳児 (IPTi) や妊婦 (IPTp) の間欠的予防治療とは異なり、PDMC には明確な提供プラットフォームがありません。 さらに、PDMC の潜在的な制限は、退院後毎月 3 回提供される 3 日間の投与計画の遵守です。 したがって、PDMC の導入と規模拡大をサポートする実装研究が緊急に必要です。 私たちは、さまざまな状況で PDMC 遵守を最適化するための実施戦略を評価するために 2 つの実施試験を実施することを提案します。1 つは東アフリカ (ケニア)、もう 1 つは西アフリカ (ベニン) です。 現在の治験実施計画書では、ベナンでの治験の説明が示されています。

試験の理論的根拠: WHO の勧告は、意思決定の指針となる PDMC の最適な実施戦略に関する実施研究の必要性を強調しました。 WHOの勧告は、どの抗マラリア薬を使用すべきか、PDMCをどのように投与するのが最善であるかを推奨するまでには至っておらず、これらの決定は国家レベルで行われ、地域の状況に合わせて調整されるべきであることを示している。 重要なのは、この推奨事項では、特定の 1 つの薬剤やレジメンを PDMC に使用することを推奨しておらず、「SP、AL、および DP が 3 つの試験で使用され、すべてのレジメンが PDMC に有効であることが判明した」および「PDMC に使用される薬剤は、マラリアの第一選択治療と同じですが、代替薬の方が望ましいです。」 また、この推奨事項は、遵守と公衆衛生への影響を促進する方法で、退院後の化学予防療法を介護者に提供するための最適な実施メカニズムに関するガイダンスを提供するものではありません。 PDMC の実装における大きな課題は、その実現に利用できる既存のプラットフォームがないことです。 これは、季節性マラリア化学予防（SMC）、妊婦の間欠的予防治療（IPTp）、通年性マラリア化学予防（PMC、以前はIPTiとして知られていた）や最近推奨されたRTS,Sマラリアワクチンなどの他のマラリア予防戦略とは対照的です。 。 現在、PDMC の実装方法に関する証拠は、マラウイでの 1 回の実装試験に限定されています [8]。 さらに、特に地域社会における医療制度は国ごとに異なることを認識しなければなりません。 実際の状況下で退院後、毎月 3 日間の PDMC コースが遵守されているかどうかは不明です。

研究の目的:

主な目的は、エンドユーザーの PDMC 遵守を最適化するためのさまざまな遵守サポート戦略の有効性を判断することです。 第 2 の目的は以下のとおりです。 i) さまざまな PDMC 実施戦略の臨床有効性 (全原因およびマラリア固有の再入院と病児診療所受診、全原因死亡率) を判定する。 ii) PDMC の提供継続に沿ったさまざまな医療施設レベル間の連携メカニズムの有効性を評価する。 iii) さまざまな PDMC の実施および遵守サポート戦略の受け入れ可能性と実現可能性を判断する。 iv) さまざまな PDMC 実施および遵守サポート戦略の増分費用対効果 (回避された DALY あたりのコスト) を決定します。

研究デザイン: この試験は、3 つの PDMC コースに対するエンドユーザーのコンプライアンスを向上させるアドヒアランス サポート戦略を評価する 3 群の個別にランダム化された試験です。 その目標は、PDMC の研究結果を国の政策ガイドラインに翻訳し、臨床現場での採用を奨励し、ベナン、さらにはサハラ以南のアフリカ全土で弱い立場にある子どもたちの保護者が、命を救う、予防に役立つ実証済みの医薬品を確実に利用できるようにすることです。再入院や死亡を減らすこともできます。

研究施設: ベナンの臨床試験には、輸血サービスを提供する 2 つの医療施設が含まれます。 研究のサンプルサイズに達するまで、選択された 2 つの病院間で約 14 か月間にわたって募集が競争されます。 最初の施設である CHU-MEL では、2 番目の施設であるゴホ部門病院センターよりも重度の貧血の年間発生率が高くなります (年間約 800 ～ 1,000 件)。 したがって、CHU-MEL に登録されている参加者の割合は Goho よりもわずかに高い可能性があります。

研究対象集団:

対象基準：重度の貧血（ヘモグロビン5g/dL未満）または重度のマラリアで入院した体重5kg以上の10歳未満の回復期の小児。臨床的に安定しており、経口薬を服用または変更できる。輸血後のHbが5g/dL未満。

除外基準：外傷による失血、悪性腫瘍、既知の出血性疾患または鎌状赤血球症、治験薬に対する既知の過敏症、既知の心臓疾患、治験地域の非居住者、以前の治験参加、登録時に禁止薬物の必要性が分かっている6か月の研究期間中に予定された手術。 HIV 感染およびコトリモキサゾールの予防は除外基準ではありません。

研究介入: 評価される薬剤の最終選択、投与戦略、およびアドヒアランス支援メカニズムは、別の独立したプロトコルの下で実施される形成的研究を通じて保健省および主要な国の公衆衛生関係者と共同設計されています。 ベナンでは、PDMC は、退院後 2、6、10 週目の終わりにジヒドロアルテミシニン - ピペラキンを投与する 3 日間の治療コースで構成されます。 PDMC は、退院後 2、6、10 週目の終わりにジヒドロアルテミシニン - ピペラキンの 3 コースで構成されます。 すべての PDMC コースは、地域社会動員調査支援担当官 (CRAMS) の調整のもと、地域医療従事者 (CHW)/資格のある地域医療従事者 (ASCQ) によって地域の子どもたちに提供されます。 1:1:1 の割り当て比率を使用して、子供を 3 つの遵守サポート メカニズム (a、b、c) のいずれかにランダムに割り当てます。 アーム「c」はコントロール アーム (リマインダーなし) を表しており、CHW/ASCQ にはコミュニティ内の 3 つの PDMC コースが提供され、他の遵守サポート アプローチは提供されません。 アーム「a」は CHW/ASCQ への電話リマインダーで構成され、アーム「b」は CHW/ASCQ への毎月の訪問による CRAMS サポートで構成されます。

参加するすべての小児は、重度の貧血または重度のマラリアに対する標準的な院内ケア（輸血、多くの場合非経口アルテスネートの併用、その後の3日間のアルテメーテル・ルメファントリン投与（最初にマラリアを患っていたかどうかにかかわらず））を受けます。内服薬が飲めるようになったらすぐに入院してください。 多くの子供たちは、標準治療の一部として抗生物質の非経口投与を受ける可能性があります。

経済的評価：提供者の観点から介入を実施するコストと受益者の観点から介入を受けるコストは、試験に参加するすべての子供（およびその養育者）を対象とした経済評価（費用対効果分析）を通じて評価されます。両国。 受容性および実現可能性調査に含まれる同じ参加者グループ、病院および周辺施設の管理者、PDMC 介入の実施に責任を負う医療従事者 (地域の医療従事者を含む) が、医療提供者の原価計算をサポートするよう求められます。 マラリア対策プログラム管理者、その他の地域、国内、国際的な関係者は、PDMC が既存の一般保健およびマラリア予算構造とどのように統合できるか、また関連予算の規模と柔軟性についての見解を提供するよう求められます。 この情報は、PDMC のスケールアップの予算影響評価を通知するために使用されます。

受容性と実現可能性: PDMC の受容性のレベルを評価するために、最終段階で登録される治験参加者のサブセットに対して医療サービスの定性的研究が実施されます。介入を実施するための医療従事者の労働慣行への適応。さまざまな提供メカニズムを通じて PDMC の実装の実現可能性を認識し、効果的な実装とスケールアップをサポートするための支援のための推奨事項を生成します。

有効性評価のエンドポイント:

主要評価項目は、9 回の PDMC 投与 (3 日間の治療 3 コース 3x3=9) に対するアドヒアランスが不完全な小児の割合です。 副次評価項目には次のものが含まれます。 i) 退院後 14 週目の終わりまでの全原因およびマラリア特有の再入院の発生率。 ii) 退院後 14 週間までの全原因およびマラリア特有の病児クリニック受診の発生率。 iii) 退院後 14 週間までの全死因死亡の発生率。

経済評価のエンドポイント:

主要エンドポイントは、遵守サポートなし (Ac) の場合および相互の場合の、代替の PDMC 遵守サポート戦略 (遵守サポート オプション A [Aa]、遵守サポート オプション B [Ab]) で回避された DALY あたりの増分コストです。 副次評価項目には、PDMC の全量を投与される追加の子供 1 人あたりの費用、再入院が回避される 1 人あたりの費用、全量投与を受ける子供 1 人あたりの費用、再入院イベント 1 件あたりの費用、病院 1 件あたりの費用と子供 1 人あたりの費用、および子供の死亡 1 件あたりの費用が含まれます。介入を実施するために必要な予算の変化率。

受容性と実現可能性の評価エンドポイント: i) 医療提供者、管理者、政策関係者のレジメンの受容性、および介護者の受容性と遵守に関する認識。 ii) 大規模に実施された場合の各医療提供戦略の実現可能性と、効果的な実施を確保するために必要な業務慣行への適応についての医療提供者、管理者、政策関係者の認識、および iii) 治療計画と代替医療の介護者と地域医療従事者の受け入れやすさ各トライアルでの戦略。

フォローアップ手順: 対象となる小児の保護者は、入院中に専任の研究スタッフによって参加の可能性について打診され、退院直前または退院日に同意書が作成されます。 各拠点に2名の看護師が配置され、採用を担当します。 研究コーディネーターの監督の下、無作為化後のフォローアップ訪問のスケジュールを立てます。 同意を得た後、退院前に、介護者の電話連絡先を含む世帯の住所が収集されます。 研究スタッフは、将来の世帯の特定を容易にするための GPS 座標を含む、将来の訪問のために家の位置を正確に特定するために世帯訪問を実施します。 この時点で、社会経済的状況を評価するためのデータを含む世帯アンケートが実施されます。 治験の前および治験中に、現場の医療従事者、地域の医療従事者、地域社会の指導者（村や準地区の首長）を対象にいくつかの啓発活動が実施され、研究の目的が説明されます。 治験への関与を維持し、適格な子供を特定するために、現場の医療従事者との会議も定期的に開催されます。 国の関与と支援を維持するために、年次利害関係者会議も開催されます。

小児は、クリニック受診と入院の受動的監視を通じて14週間（つまり、最後のPDMCコースの4週間後）追跡されます。 その後、各子供は第 14 週の終わりに向けて学習終了の訪問を受けることになります。 また、小児は、アドヒアランスを評価するために、PDMC 投薬の各 3 日間コースの最後の投与の最終日から 1 ～ 3 日後に、予告なしの家庭訪問のために自宅を訪問されます。

サンプルサイズ: 対照群 (c) の参加者 147 名、2 つの介入群 (a および b) の参加者 147 名、合計 441 名のサンプル サイズでは、主要エンドポイントの 50% 減少を検出するための 90% の検出力が得られます。多重比較を考慮した1:1:1の配分を使用した場合、(9回のPDMC投与に対する遵守が不完全な小児の割合)対照群の36.8%から2つの介入群のいずれかで18.4%(RR=0.50)となった。 (α = 0.025)。 追跡調査の15％の損失を考慮して、合計519人の患者（各群173人）が募集される。

試験の有効性分析: 一般化線形混合モデル (GLMM) を使用して、治療効果を比較するために、リスク比と対応する 95% 信頼区間が計算されます。 主要エンドポイントの共変量調整分析も、上記の未調整 GLMM 分析に事前に指定された共変量を追加して調整後 RR (95% CI) を導出することによって実行されます。 モデルが収束できない場合、クラスターのランダム効果は削除されます。 有効な分散推定値を取得するために、正規分布やブートストラップ法ではなく、t 分布に従う調整された自由度を使用してリクルートされたクラスターの数が比較的少ないことを考慮して、小規模サンプルの補正が考慮されます。 研究プロトコルに代わる最終分析のための詳細な研究統計分析計画は、研究中にデータベースロック時に作成されます。

経済性、受容性、実現可能性の評価分析: フレームワーク分析を使用して、各介入実施戦略の有効性と拡張性に影響を与える要因を特定します。 私たちは、事前に定義された PDMC 実装フレームワーク [9] と、世界保健機関 [10] によって定義された医療システムの構成要素を使用する主要な要素に基づいて、初期コーディングが行われる複数のフレームワークを利用します。 受容性理論は、セコンの受容性の構成要素 [11] - 感情的態度 (介入についての一般的な感情)、負担 (参加するために必要な努力の認識)、倫理性 (価値観への適合)、介入の一貫性 (介入の理解) を利用します。機会費用（参加するために何を放棄しなければならないか）、有効性の認識（介入の目的を達成する能力についての認識）、自己効力感（目的を達成するために必要なことを行うことができるという感覚）参加する）と予期せぬ結果が生じます。

有害事象の分析: AE データは収集されますが、主に説明的な方法で提示されます。 各イベントの頻度と割合は介入アームによって示されます。 治療中に発生した有害事象は、治験薬の初回投与日以降に発症した有害事象として定義されます。 発症日が不明な有害事象は、治療が必要な有害事象とみなされます。 正式な統計テストは行われません。

研究の期間と期間：研究の総期間は36か月（2024年1月～2026年12月）で、これには9～12か月の研究準備期間が含まれます（2024年1月～9月：プロトコルの準備と承認、2024年10月～12月：研究の準備） 、セットアップ）、採用とフォローアップに約 16 ～ 18 か月（2025 年 1 月から 2026 年 6 月）、データ分析とレポート作成に 6 ～ 8 か月（2026 年 7 月から 2026 年 12 月）。

治験開始前に倫理委員会および国内規制当局の承認が得られます。

参考文献:

1. Kwambai TK、Mori AT、Nevitt S 他 アフリカのマラリア流行地域において、重度の貧血やその他の健康状態で入院した小児の退院後の罹患率と死亡率：体系的レビューとメタ分析。 ランセット・チャイルド・アドルスク・ヘルス2022。
2. オポカRO、ハムレKES、ブランドN、バンギラナP、イドロR、ジョンCC。重度のマラリア性貧血または脳性マラリアを患うウガンダの子どもの退院後の罹患率が高い。 J 小児感染症学会 2017; 6(3): e41-e8。
3. van Hensbroek MB、Jonker F、Bates I. アフリカにおける重度の後天性貧血：新しい概念。 Br J ヘマトール 2011; 154(6):690-5.
4. クワンバイ TK、ダバンギ A、イドロ R 他 重度の貧血の退院後管理におけるマラリアの化学予防。 N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54。
5. ボージャン KA、ミリガン PJ、コンウェイ DJ 他 ガンビアの子供たちの退院後の貧血の再発予防。 PloS one 2010; 5(6): e11227。
6. フィリ K、エサン M、ファン ヘンスブローク MB、カイララー C、ファラガー B、テル クイル FO。 マラウイ南部における生後4～59ヵ月の小児の重度貧血の退院後管理を目的とした月1回のアルテメーテル・ルメファントリンによるマラリアの間欠予防療法：多施設共同無作為化プラセボ対照試験。 ランセット感染症 2012。 12(3): 191-200。
7. 世界保健機関の世界マラリアプログラム。 マラリアに関する WHO ガイドライン - 2022 年 6 月 3 日 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve)。 ジュネーブ、2022年。
8. Nkosi-Gondwe T、Robberstad B、Mukaka M、他。 マラウイの小児における重度の貧血の退院後管理のための、ジヒドロアルテミシニン-ピペラキンによるマラリア化学予防薬の月次投与の地域ベースと施設ベースの遵守の比較：クラスターランダム化試験。 PloS one 2021; 16(9): e0255769。
9. ダムシュローダー LJ、アーロン DC、キース RE、キルシュ SR、アレクサンダー JA、ロウリー JC。 医療サービスの研究結果の実践への導入を促進する: 実装科学を進歩させるための統合されたフレームワーク。 Sci 2009 を実装します。 4:50。
10. 世界保健機関。 Everyones Business: 健康成果を改善するための医療システムの強化: 行動の枠組み。 ジュネーブ、WHO、ISBN 978 92 4 159607 7、http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf、2007 年 6 月 7 日、2014 年にアクセス。
11. セコン M、カートライト M、フランシス JJ. 医療介入の受容性: 理論的枠組みのレビューと開発の概要。 BMC Health Serv Res 2017; 17(1):88