Ensaio de implementação de quimioprevenção da malária pós-alta no Benin (PDMC-SL)

Introdução: A anemia grave é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em crianças em áreas endêmicas de malária na África Subsaariana, sendo responsável por uma grande fração das hospitalizações pediátricas e da mortalidade hospitalar [1]. de morrer ou ser readmitido após a alta hospitalar devido a uma ampla gama de fatores clínicos, epidemiológicos, comportamentais e nutricionais [2,3]. Um ensaio recente na África Oriental mostrou que cerca de um terço das crianças que receberam alta após recuperação de anemia grave foram readmitidas ou morreram nos primeiros 6 meses após a alta [4]. Em ambientes altamente endémicos, a malária é uma das principais causas desta morbilidade e mortalidade pós-alta [5,6].

Em junho de 2022, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendou PDMC para o manejo pós-alta de crianças com anemia grave em locais com transmissão perene de malária moderada a alta para reduzir readmissões hospitalares e mortes após a alta [7,8]. No entanto, não existe uma plataforma de entrega óbvia para PDMC, ao contrário do tratamento preventivo intermitente em lactentes (IPTi) ou mulheres grávidas (IPTp). Além disso, uma limitação potencial do PDMC é a adesão ao regime posológico de 3 dias, que é fornecido mensalmente, três vezes após a alta. Portanto, a investigação de implementação é urgentemente necessária para apoiar a introdução e expansão do PDMC. Propomos a realização de dois ensaios de implementação para avaliar estratégias de implementação para optimizar a adesão ao PDMC em diferentes contextos: um na África Oriental (Quénia) e outro na África Ocidental (Benim). O protocolo atual apresenta a descrição do ensaio no Benin.

Fundamentação do ensaio: A recomendação da OMS destacou a necessidade de investigação de implementação sobre estratégias de execução óptimas para PDMC para ajudar a orientar a tomada de decisões. A recomendação da OMS não chegou a recomendar qual o medicamento antimalárico que deveria ser utilizado e qual a melhor forma de administrar o PDMC, indicando que estas decisões devem ser tomadas a nível nacional e adaptadas para se adequarem aos contextos locais. É importante ressaltar que a recomendação não recomenda nenhum medicamento ou regime específico a ser usado para PDMC, afirmando que "SP, AL e DP foram usados ​​em três ensaios e todos os regimes foram considerados eficazes para PDMC" e "os medicamentos usados ​​para PDMC podem ser o mesmo que o tratamento de primeira linha contra a malária, mas é preferível uma medicina alternativa". A recomendação também não fornece orientação sobre o(s) mecanismo(s) de distribuição ideal(is) para administrar o regime de quimioprevenção pós-alta aos cuidadores de uma forma que promova a adesão e o impacto na saúde pública. Um grande desafio com a implementação do PDMC é que não existe uma plataforma pré-existente que possa ser utilizada para a sua entrega. Isto contrasta com outras estratégias de prevenção da malária, como a quimioprevenção sazonal da malária (SMC), o tratamento preventivo intermitente em mulheres grávidas (IPTp) e a quimioprevenção perene da malária (PMC, anteriormente conhecida como IPTi) e a recentemente recomendada vacina contra a malária RTS,S . Atualmente, as evidências sobre como implementar o PDMC estão limitadas a um único ensaio de implementação no Malawi [8]. Além disso, deve ser reconhecido que os sistemas de saúde, particularmente na comunidade, variam de país para país. A adesão aos cursos mensais de 3 dias de PDMC após a alta em condições da vida real é desconhecida.

Objetivos do estudo:

O objetivo principal é determinar a eficácia de diferentes estratégias de apoio à adesão para otimizar a adesão do usuário final ao PDMC. Os objectivos secundários são: i) determinar a eficácia clínica das diferentes estratégias de prestação de PDMC (readmissões por todas as causas e específicas da malária e consultas clínicas de crianças doentes, mortalidade por todas as causas); ii) avaliar a eficácia dos mecanismos de ligação entre os vários níveis das unidades de saúde ao longo da continuidade da prestação do PDMC; iii) determinar a aceitabilidade e viabilidade das diferentes estratégias de entrega e apoio à adesão do PDMC; iv) determinar a relação custo-eficácia incremental (custo por DALY evitado) das diferentes estratégias de entrega e apoio à adesão do PDMC.

Desenho do estudo: O ensaio é um ensaio randomizado individual de três braços que avalia estratégias de apoio à adesão para melhorar a adesão do usuário final aos três cursos PDMC. O seu objectivo é traduzir os resultados da investigação do PDMC em directrizes políticas nacionais e encorajar a sua adopção na prática clínica, garantindo que os cuidadores de crianças vulneráveis ​​no Benim, e mais amplamente em toda a África Subsaariana, tenham acesso a medicamentos comprovados que salvam vidas e que ajudam a prevenir ou reduzir readmissões hospitalares e mortes.

Locais de estudo: Duas unidades de saúde com serviços de transfusão de sangue serão incluídas no ensaio no Benin. O recrutamento será competitivo entre os dois hospitais selecionados ao longo de aproximadamente 14 meses para atingir o tamanho da amostra do estudo. O primeiro local, CHU-MEL, tem uma incidência anual mais elevada de anemia grave (aproximadamente 800-1000 casos por ano) do que o segundo local, o centro hospitalar departamental de Goho. Portanto, a proporção de participantes inscritos no CHU-MEL poderia ser ligeiramente superior à do Goho.

População do estudo:

Critérios de inclusão: crianças convalescentes com idade inferior a 10 anos, peso igual ou superior a 5 kg internadas com anemia grave (hemoglobina inferior a 5g/dL) ou malária grave; clinicamente estável, capaz de tomar ou mudar para medicação oral; Hb pós-transfusão abaixo de 5g/dL.

Critérios de exclusão: perda de sangue devido a trauma, malignidade, distúrbios hemorrágicos conhecidos ou doença falciforme, hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo, doenças cardíacas conhecidas, não residente na área de estudo, participação anterior no estudo, necessidade conhecida no momento da inscrição para medicação proibida e cirurgia programada durante o curso de 6 meses do estudo. A infecção pelo HIV e a profilaxia com cotrimoxazol não são critérios de exclusão.

Intervenção do estudo: A escolha final do medicamento, a estratégia de distribuição e os mecanismos de apoio à adesão a serem avaliados foram concebidos em conjunto com o Ministério da Saúde e os principais intervenientes nacionais de saúde pública através de investigação formativa conduzida sob um protocolo autónomo separado. No Benin, o PDMC compreenderá cursos de tratamento de 3 dias com diidroartemisinina-piperaquina administrados no final das semanas 2, 6 e 10 após a alta. O PDMC consistirá em três cursos de diidroartemisinina-piperaquina no final das semanas 2, 6 e 10 após a alta. Todos os cursos PDMC serão ministrados às crianças da comunidade pelo Agente Comunitário de Saúde (ACS)/Agente Comunitário de Saúde Qualificado (ASCQ), coordenado pelo Oficial Regional de Pesquisa e Apoio à Mobilização Social (CRAMS). Uma proporção de alocação de 1:1:1 será usada para randomizar as crianças para um dos três mecanismos de apoio à adesão (a, bec). O braço "c" representa o braço de controle (sem lembrete), no qual os ACS/ASCQ receberão os 3 cursos de PDMC na comunidade, sem outras abordagens de apoio à adesão. O braço “a” compreenderá lembretes telefônicos para o ACS/ASCQ e o braço “b”, suporte do CRAMS por meio de visitas mensais ao ACS/ASCQ.

Todas as crianças participantes receberão cuidados hospitalares padrão para anemia grave ou malária grave (transfusão de sangue, muitas vezes artesunato parenteral combinado, seguido por um curso de 3 dias de arteméter-lumefantrina (quer tenham tido inicialmente malária ou não), que será iniciado hospitalizados assim que puderem tomar medicação oral. Muitas crianças provavelmente receberão antibióticos parenterais, bem como parte do tratamento padrão.

Avaliação económica: O custo da implementação da intervenção na perspectiva dos prestadores e o custo de receber a intervenção na perspectiva do beneficiário serão avaliados através de uma avaliação económica (análise de custo-eficácia) envolvendo todas as crianças (e os seus cuidadores) que participam nos ensaios em ambos os países. Os mesmos grupos de participantes incluídos no estudo de aceitabilidade e viabilidade, bem como gestores de hospitais e instalações periféricas, profissionais de saúde responsáveis ​​pela prestação de intervenções PDMC (incluindo profissionais de saúde comunitários) serão solicitados a apoiar o cálculo dos custos do fornecedor. Os gestores dos programas de controlo da malária e outras partes interessadas regionais, nacionais e internacionais serão solicitados a fornecer perspectivas sobre como o PDMC poderia integrar-se com as estruturas orçamentais existentes para a saúde geral e a malária, e sobre a dimensão e flexibilidade dos orçamentos relevantes. Esta informação será utilizada para informar uma avaliação do impacto orçamental da expansão do PDMC.

Aceitabilidade e viabilidade: Um estudo qualitativo dos serviços de saúde será conduzido em um subconjunto de participantes do ensaio que serão inscritos no final, a fim de avaliar o nível de aceitabilidade do PDMC; adaptações nas práticas de trabalho dos profissionais de saúde para implementar a intervenção; percepções sobre a viabilidade da implementação do PDMC através de diferentes mecanismos de entrega e gerar recomendações para uma implementação eficaz e auxiliares de trabalho para apoiar a expansão.

Pontos finais de avaliação de eficácia:

O endpoint primário é a proporção de crianças com adesão incompleta às 9 doses de PDMC (três ciclos de tratamentos de 3 dias 3x3=9). Os desfechos secundários incluem: i) incidência de readmissões por todas as causas e específicas da malária até o final da semana 14 após a alta; ii) incidência de consultas clínicas de crianças doentes por todas as causas e específicas da malária até 14 semanas após a alta; iii) incidência de mortalidade por todas as causas até 14 semanas após a alta.

Pontos finais da avaliação económica:

O endpoint primário é o custo incremental por DALY evitado de estratégias alternativas de apoio à adesão ao PDMC (opção de apoio à adesão A [Aa], opção de apoio à adesão B [Ab]) sem suporte de adesão (Ac) e entre si. Os desfechos secundários incluem custo por criança adicional que recebe uma dose completa de PDMC, custo por readmissão hospitalar evitada, custo por criança que recebe uma dose completa, custo por evento de readmissão, custo por hospital e custo por criança, e custo por morte de criança; alteração percentual no orçamento necessária para realizar a intervenção.

Pontos finais de avaliação de aceitabilidade e viabilidade: i) aceitabilidade do regime pelo prestador de cuidados de saúde, gestor e parte interessada na política e percepções da aceitabilidade e adesão do cuidador; ii) percepções dos prestadores de saúde, gestores e partes interessadas em políticas sobre a viabilidade de cada estratégia de prestação quando implementada em escala, e adaptações às suas práticas de trabalho necessárias para garantir a implementação eficaz, e iii) aceitabilidade do regime e da prestação alternativa por cuidadores e profissionais de saúde comunitários estratégias em cada tentativa.

Procedimentos de acompanhamento: Os cuidadores de crianças elegíveis serão abordados para possível participação durante a hospitalização por uma equipe dedicada do estudo, e um formulário de consentimento será administrado próximo ou no dia da alta. Duas enfermeiras serão designadas para cada local para supervisionar o recrutamento. Sob a supervisão do coordenador do estudo, eles agendarão visitas de acompanhamento após a randomização. Após a obtenção do consentimento e antes da alta, os endereços domiciliares serão coletados, incluindo os contatos telefônicos dos cuidadores. A equipe do estudo realizará uma visita domiciliar para identificar com precisão a localização das residências para visitas futuras, incluindo coordenadas GPS para facilitar a identificação futura das residências. Um questionário aos agregados familiares será administrado nesta altura, incluindo dados para avaliar o estatuto socioeconómico. Antes e durante o ensaio, serão realizadas diversas actividades de sensibilização com profissionais de saúde no local, agentes comunitários de saúde e líderes comunitários locais (chefes de aldeias e subdistritos) para explicar o objectivo do estudo. Também serão realizadas periodicamente reuniões com profissionais de saúde no local para manter o seu compromisso com o ensaio e identificar crianças elegíveis. Será também realizada uma reunião anual das partes interessadas para manter o envolvimento e o apoio nacional.

As crianças serão acompanhadas durante 14 semanas (ou seja, quatro semanas após o último curso PDMC) através de vigilância passiva de visitas clínicas e hospitalizações. Cada criança será então atendida para uma visita de final de estudo no final da semana 14. As crianças também serão visitadas em casa para visitas domiciliares não anunciadas, um a três dias a partir do último dia da última dose de cada curso de 3 dias de medicação PDMC para avaliar a adesão.

Tamanho da amostra: Um tamanho de amostra de 147 participantes no braço de controle (c) e 147 em cada um dos dois braços de intervenção (a e b), totalizando 441 participantes, forneceria 90% de poder para detectar uma redução de 50% no desfecho primário (proporção de crianças com adesão incompleta às 9 doses de PDMC) de 36,8% no braço de controle para 18,4% (RR = 0,50) em qualquer um dos dois braços de intervenção usando uma alocação de 1:1:1 após contabilizar as comparações múltiplas (α = 0,025). Um total de 519 pacientes (173 por braço) serão recrutados para permitir uma perda de 15% no acompanhamento.

Análise de eficácia do ensaio: As taxas de risco e os intervalos de confiança correspondentes de 95% serão calculados para comparar os efeitos do tratamento usando o modelo linear misto generalizado (GLMM). Análises ajustadas por covariáveis ​​para o endpoint primário também serão conduzidas adicionando covariáveis ​​pré-especificadas na análise GLMM não ajustada acima para derivar o RR ajustado (IC de 95%). O efeito aleatório para cluster será removido se o modelo não puder convergir. A correção de amostras pequenas será considerada dado o número relativamente baixo de clusters recrutados usando graus de liberdade ajustados para seguir a distribuição t, em vez da distribuição normal, ou método de bootstrapping para obter estimativas de variância válidas. Um plano analítico estatístico detalhado do estudo para a análise final, que substituirá o protocolo do estudo, será elaborado durante o estudo no bloqueio do banco de dados.

Análise de avaliação económica, de aceitabilidade e de viabilidade: A análise do quadro será utilizada para identificar factores que influenciam a eficácia e escalabilidade de cada estratégia de prestação de intervenção. Basear-nos-emos em múltiplas estruturas em que a codificação inicial será baseada em elementos-chave usando uma estrutura de implementação PDMC pré-definida [9] e os blocos de construção do sistema de saúde conforme definido pela Organização Mundial da Saúde [10]. A teoria da aceitabilidade se baseará nos construtos de aceitabilidade de Sekhon [11] - atitude afetiva (sentimentos gerais sobre a intervenção), carga (percepções do esforço necessário para participar), eticidade (adequação ao seu sistema de valores), coerência da intervenção (compreensão da intervenção e como funciona), custos de oportunidade (o que deve ser renunciado para participar), eficácia percebida (percepções da capacidade da intervenção para atingir o seu objectivo) e auto-eficácia (sentimento de que podem fazer o que precisam de fazer para participar) e consequências não intencionais.

Análise de eventos adversos: Os dados de EA serão coletados, mas serão apresentados principalmente de forma descritiva. A frequência e os percentuais de cada evento serão indicados pelo braço de intervenção. Os eventos adversos emergentes do tratamento são definidos como eventos adversos que tiveram início no dia ou após o dia da primeira dose da medicação do estudo. Os eventos adversos que não tenham datas de início serão considerados emergentes do tratamento. Nenhum teste estatístico formal será realizado.

Prazo e duração do estudo: A duração total do estudo é de 36 meses (janeiro de 2024 a dezembro de 2026), incluindo 9 a 12 meses de preparação do estudo (janeiro a setembro de 2024: preparação e aprovações do protocolo; outubro a dezembro de 2024: preparação do estudo e configuração), aproximadamente 16-18 meses de recrutamento e acompanhamento (janeiro de 2025 a junho de 2026) e 6 a 8 meses de análise de dados e redação de relatórios (julho de 2026 a dezembro de 2026).

As aprovações do comitê de ética e das autoridades reguladoras nacionais serão obtidas antes do início do ensaio.

Referências:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et al. Morbilidade e mortalidade pós-alta em crianças internadas com anemia grave e outras condições de saúde em ambientes endémicos de malária em África: uma revisão sistemática e meta-análise. Lancet Criança Adolescente Saúde 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Alta morbidade pós-alta em crianças de Uganda com anemia malárica grave ou malária cerebral. J Infecção Pediátrica Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Anemia adquirida grave na África: novos conceitos. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et al. Quimioprevenção da malária no tratamento pós-alta da anemia grave. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ, et al. Prevenção da recorrência de anemia em crianças gambianas após alta hospitalar. PloS um 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Terapia preventiva intermitente para a malária com arteméter-lumefantrina mensal para o tratamento pós-alta da anemia grave em crianças de 4 a 59 meses de idade no sul do Malawi: um ensaio multicêntrico, randomizado e controlado por placebo. The Lancet Doenças Infecciosas 2012; 12(3): 191-200.
7. Programa Global contra a Malária da Organização Mundial da Saúde. Diretrizes da OMS para a malária - 3 de junho de 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Genebra, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, et al. Adesão à entrega comunitária versus baseada em instalações de quimioprevenção mensal da malária com diidroartemisinina-piperaquina para o tratamento pós-alta da anemia grave em crianças do Malawi: um ensaio randomizado de agrupamento. PloS um 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Promover a implementação prática dos resultados da investigação em serviços de saúde: um quadro consolidado para o avanço da ciência da implementação. Implementar Sci 2009; 4:50.
10. Organização Mundial da Saúde. Negócios de todos: Fortalecendo os Sistemas de Saúde para Melhorar os Resultados de Saúde: Estrutura de Ação. Genebra, OMS, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf acessado em 7 de junho de 2014, 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Aceitabilidade das intervenções em saúde: uma visão geral das revisões e desenvolvimento de um referencial teórico. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88