Zkouška zavádění chemoprevence malárie po propuštění v Beninu (PDMC-SL)

Úvod: Těžká anémie je hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti u dětí v oblastech subsaharské Afriky s endemickým výskytem malárie a představuje velkou část dětských hospitalizací a úmrtnosti v nemocnicích [1] Tyto děti však také zůstávají ve vysokém riziku. úmrtí nebo opětovného přijetí po propuštění z nemocnice v důsledku široké škály klinických, epidemiologických, behaviorálních a nutričních faktorů [2,3]. Nedávná studie ve východní Africe ukázala, že asi třetina propuštěných dětí po uzdravení z těžké anémie byla znovu přijata nebo zemřela během prvních 6 měsíců po propuštění [4]. Ve vysoce endemických podmínkách je malárie hlavní příčinou této morbidity a mortality po propuštění pacienta [5,6].

V červnu 2022 doporučila Světová zdravotnická organizace (WHO) PDMC pro post-propustnou léčbu dětí s těžkou anémií v prostředích se středně vysokým až vysokým celoročním přenosem malárie, aby se snížil počet hospitalizací a úmrtí po propuštění [7,8]. Na rozdíl od intermitentní preventivní léčby u kojenců (IPTi) nebo těhotných žen (IPTp) však neexistuje žádná zřejmá platforma pro porod pro PDMC. Potenciálním omezením PDMC je dále dodržování 3denního dávkovacího režimu, který je poskytován třikrát měsíčně po propuštění. Proto je naléhavě zapotřebí provést výzkum na podporu zavedení a rozšíření PDMC. Navrhujeme provést dvě implementační zkoušky k vyhodnocení strategií poskytování s cílem optimalizovat dodržování PDMC v různých kontextech: jednu ve východní Africe (Keňa) a jednu v západní Africe (Benin). Současný protokol představuje popis pokusu v Beninu.

Odůvodnění studie: Doporučení WHO zdůraznilo potřebu implementačního výzkumu optimálních strategií poskytování pro PDMC, který by pomohl při rozhodování. Doporučení WHO se zastavilo u doporučení, která antimalarika by měla být použita a jak nejlépe podávat PDMC, což naznačuje, že tato rozhodnutí mají být přijímána na národní úrovni a přizpůsobena místním podmínkám. Důležité je, že doporučení nedoporučuje žádný konkrétní lék nebo režim pro použití u PDMC s tím, že „SP, AL a DP byly použity ve třech studiích a všechny režimy byly shledány jako účinné pro PDMC“ a „léky používané pro PDMC mohou být stejná jako léčba první linie malárie, ale dává se přednost alternativní medicíně“. Doporučení rovněž neposkytuje návod k optimálnímu mechanismu (mechanismům) poskytování chemopreventivního režimu po propuštění pečovatelům způsobem, který podporuje dodržování a dopad na veřejné zdraví. Velkým problémem při implementaci PDMC je to, že neexistuje žádná předem existující platforma, kterou by bylo možné využít pro její poskytování. To je v kontrastu s jinými strategiemi prevence malárie, jako je sezónní chemoprevence malárie (SMC), intermitentní preventivní léčba těhotných žen (IPTp) a chemoprevence perenniální malárie (PMC, dříve známá jako IPTi) a nedávno doporučená vakcína proti malárii RTS,S . V současnosti jsou důkazy o tom, jak implementovat PDMC, omezeny na jedinou implementační studii v Malawi [8]. Dále je třeba si uvědomit, že zdravotní systémy, zejména v komunitě, se v jednotlivých zemích liší. Dodržování měsíčních 3denních cyklů PDMC po propuštění v reálných podmínkách není známo.

Studijní cíle:

Primárním cílem je určit účinnost různých strategií podpory adherence k optimalizaci adherence koncových uživatelů k PDMC. Sekundárními cíli je: i) určit klinickou účinnost různých strategií dodávání PDMC (převzetí ze všech příčin a specifická pro malárii a návštěvy klinik pro nemocné děti, mortalita ze všech příčin); ii) vyhodnotit účinnost mechanismů propojení mezi různými úrovněmi zdravotnických zařízení v rámci kontinua poskytování PDMC; iii) určit přijatelnost a proveditelnost různých strategií podpory poskytování PDMC a dodržování; iv) určit přírůstkovou nákladovou efektivnost (náklady na odvrácený DALY) různých strategií podpory poskytování PDMC a dodržování.

Design studie: Studie je tříramenná, individuálně randomizovaná studie hodnotící strategie podpory adherence ke zlepšení dodržování tří kurzů PDMC koncovými uživateli. Jeho cílem je převést výsledky výzkumu PDMC do národních politických směrnic a podpořit jejich přijetí do klinické praxe a zajistit, aby pečovatelé o zranitelné děti v Beninu a v širším měřítku v celé subsaharské Africe získali přístup k život zachraňujícím, osvědčeným lékům, které pomáhají předcházet nebo snížit počet hospitalizací a úmrtí.

Studijní místa: Do studie v Beninu budou zahrnuta dvě zdravotnická zařízení se službami krevní transfuze. Nábor bude soutěžit mezi dvěma vybranými nemocnicemi po dobu přibližně 14 měsíců, aby se dosáhlo velikosti studijního vzorku. První místo, CHU-MEL, má vyšší roční výskyt těžké anémie (přibližně 800–1000 případů ročně) než druhé místo, nemocniční centrum na oddělení Goho. Proto by podíl účastníků zapsaných na CHU-MEL mohl být o něco vyšší než v Goho.

Studijní populace:

Kritéria pro zařazení: děti v rekonvalescenci ve věku do 10 let s hmotností vyšší nebo rovnou 5 kg přijaté s těžkou anémií (hemoglobin pod 5 g/dl) nebo těžkou malárií; klinicky stabilní, schopný užívat nebo přejít na perorální léky; potransfuzní Hb pod 5 g/dl.

Kritéria vyloučení: ztráta krve v důsledku traumatu, malignity, známé krvácivé poruchy nebo srpkovitá anémie, známá přecitlivělost na studovaný lék, známé srdeční onemocnění, nerezident ve studované oblasti, předchozí účast ve studii, známá potřeba zakázaných léků a plánovaná operace během 6měsíčního průběhu studie. Infekce HIV a profylaxe kotrimoxazolem nejsou vylučovacími kritérii.

Intervence studie: Konečný výběr léku, strategie podávání a mechanismy podpory adherence, které mají být hodnoceny, byly navrženy společně s MZ a klíčovými národními zainteresovanými stranami v oblasti veřejného zdraví prostřednictvím formativního výzkumu prováděného podle samostatného samostatného protokolu. V Beninu bude PDMC zahrnovat 3denní léčebné kúry buď dihydroartemisinin-piperachin podávané na konci 2., 6. a 10. týdne po propuštění. PDMC se bude skládat ze tří cyklů dihydroartemisinin-piperaquinu na konci 2., 6. a 10. týdne po propuštění. Všechny kurzy PDMC budou dětem v komunitě poskytnuty komunitním zdravotnickým pracovníkem (CHW)/kvalifikovaným komunitním zdravotnickým pracovníkem (ASCQ), koordinovaným regionálním pracovníkem pro výzkum a podporu sociální mobilizace (CRAMS). Alokační poměr 1:1:1 bude použit k randomizaci dětí do jednoho ze tří mechanismů podpory adherence (a, b a c). Rameno "c" představuje kontrolní rameno (bez připomenutí), ve kterém budou CHW/ASCQ poskytnuty 3 kurzy PDMC v komunitě, bez dalších přístupů podpory adherence. Rameno „a“ bude zahrnovat telefonické připomenutí CHW/ASCQ a rameno „b“, podpora CRAMS prostřednictvím měsíčních návštěv CHW/ASCQ.

Všem zúčastněným dětem bude poskytnuta standardní nemocniční péče pro těžkou anémii nebo těžkou malárii (transfuze krve, často kombinovaná parenterální artesunát, následovaná 3denní kúrou artemether-lumefantrin (ať už zpočátku trpěly malárií nebo ne), která bude zahájena v nemocnici, jakmile jsou schopni užívat perorální léky. Mnoho dětí pravděpodobně dostane parenterální antibiotika, stejně jako součást standardní péče.

Ekonomické hodnocení: Náklady na poskytnutí intervence z pohledu poskytovatelů a náklady na přijetí intervence z pohledu příjemce budou posouzeny prostřednictvím ekonomického hodnocení (analýza nákladové efektivity) zahrnující všechny děti (a jejich pečovatele) účastnící se zkoušek v obě země. Stejné skupiny účastníků zahrnuté do studie přijatelnosti a proveditelnosti, stejně jako manažeři nemocnic a periferních zařízení, zdravotničtí pracovníci odpovědní za poskytování intervencí PDMC (včetně komunitních zdravotnických pracovníků) budou požádáni, aby podpořili kalkulaci poskytovatele. Manažeři programů pro kontrolu malárie, další regionální, národní a mezinárodní zainteresované strany budou požádáni, aby poskytli pohledy na to, jak by se PDMC mohlo integrovat se stávajícími strukturami všeobecného rozpočtu na zdraví a malárii a na velikost a flexibilitu příslušných rozpočtů. Tyto informace budou použity jako podklad pro posouzení dopadu na rozpočet při navýšení PDMC.

Přijatelnost a proveditelnost: Kvalitativní studie zdravotnických služeb bude provedena na podskupině účastníků studie, kteří budou ke konci zařazeni za účelem posouzení úrovně přijatelnosti PDMC; přizpůsobení pracovních postupů zdravotnických pracovníků za účelem provádění intervence; vnímání proveditelnosti implementace PDMC prostřednictvím různých doručovacích mechanismů a generuje doporučení pro účinnou implementaci a pracovní asistenty na podporu scale-up.

Koncové body hodnocení účinnosti:

Primárním cílovým parametrem je podíl dětí s neúplnou adherencí k 9 dávkám PDMC (tři cykly 3denní léčby 3x3=9). Sekundární cílové parametry zahrnují: i) výskyt všech příčin a specifických readmisí na malárii do konce 14. týdne po propuštění; ii) výskyt návštěv kliniky nemocných dětí ze všech příčin a specifických pro malárii do 14 týdnů po propuštění; iii) výskyt mortality ze všech příčin do 14 týdnů po propuštění.

Koncové body ekonomického hodnocení:

Primárním cílovým parametrem jsou přírůstkové náklady na DALY odvrácené alternativními strategiemi podpory adherence PDMC (možnost podpory adherence A [Aa], možnost podpory adherence B [Ab]) bez podpory adherence (Ac) a navzájem. Sekundární koncové body zahrnují náklady na další dítě, které obdrží úplnou dávku PDMC, náklady na odvrácené opětovné přijetí do nemocnice, náklady na dítě, které obdrží kompletní dávku, náklady na událost opětovného přijetí, náklady na nemocnici a náklady na dítě a náklady na úmrtí dítěte; procentní změna rozpočtu nutná k provedení zásahu.

Koncové body hodnocení přijatelnosti a proveditelnosti: i) přijatelnost režimu poskytovatele zdravotní péče, manažera a zainteresované strany v oblasti politiky a vnímání přijatelnosti a dodržování pečovatele; ii) vnímání poskytovatele zdravotní péče, manažera a zainteresované strany v oblasti politiky proveditelnosti každé strategie poskytování při implementaci ve velkém měřítku a přizpůsobení jejich pracovních postupů požadovaných k zajištění účinné implementace a iii) přijatelnost režimu a alternativního poskytování ze strany pečovatele a komunitního zdravotnického pracovníka strategie v každém pokusu.

Následné postupy: Pečovatelé o způsobilé děti budou osloveni k případné účasti během hospitalizace specializovaným studijním personálem a formulář souhlasu bude podán blízko nebo v den propuštění. Na každé pracoviště budou přiděleny dvě sestry, které budou dohlížet na nábor. Pod dohledem koordinátora studie naplánují následné návštěvy po randomizaci. Po získání souhlasu a před propuštěním budou shromážděny adresy domácností, včetně telefonních kontaktů pečovatelů. Zaměstnanci studie provedou návštěvu domácnosti, aby přesně identifikovali umístění domů pro budoucí návštěvy, včetně souřadnic GPS pro usnadnění budoucí identifikace domácností. V tuto chvíli bude zadán dotazník pro domácnost, který bude obsahovat údaje pro posouzení socioekonomického stavu. Před a během studie bude provedeno několik senzibilizačních aktivit se zdravotními pracovníky na místě, komunitními zdravotnickými pracovníky a vůdci místních komunit (představiteli vesnic a podokresů), aby vysvětlili účel studie. Pravidelně se budou konat také schůzky s místními zdravotnickými pracovníky, aby dodrželi jejich závazek ke zkoušce a identifikovali způsobilé děti. Bude se také konat výroční setkání zúčastněných stran, aby byla zachována národní angažovanost a podpora.

Děti budou sledovány po dobu 14 týdnů (tj. čtyři týdny po posledním kurzu PDMC) prostřednictvím pasivního sledování návštěv na klinikách a hospitalizací. Každé dítě bude poté viděno na závěrečné návštěvě ke konci 14. týdne. Děti budou také navštěvovány doma při neohlášených návštěvách doma jeden až tři dny od posledního dne poslední dávky každé 3denní kúry medikace PDMC za účelem posouzení adherence.

Velikost vzorku: Velikost vzorku 147 účastníků v kontrolní větvi (c) a 147 v každé ze dvou intervenčních větví (aab), celkem 441 účastníků, by poskytla 90% schopnost detekovat 50% snížení primárního koncového bodu. (podíl dětí s neúplnou adherencí k 9 dávkám PDMC) od 36,8 % v kontrolní větvi do 18,4 % (RR=0,50) v kterékoli ze dvou intervenčních větví s použitím alokace 1:1:1 po zohlednění vícenásobných srovnání (a = 0,025). Celkem bude přijato 519 pacientů (173 na rameno), aby bylo možné 15% ztrátu při sledování.

Analýza účinnosti studie: Poměry rizik a odpovídající 95% intervaly spolehlivosti budou vypočítány pro porovnání účinků léčby pomocí zobecněného lineárního smíšeného modelu (GLMM). Analýzy upravené na kovariance pro primární cílový bod budou také provedeny přidáním předem specifikovaných kovariát do výše neupravené analýzy GLMM, aby se odvodila upravená RR (95% CI). Náhodný efekt pro cluster bude odstraněn, pokud model nemůže konvergovat. Korekce na malý vzorek bude uvažována vzhledem k relativně nízkému počtu shluků rekrutovaných pomocí upravených stupňů volnosti pro sledování t-rozdělení, spíše než normálního rozdělení nebo metody bootstrapping pro získání platných odhadů rozptylu. Podrobný statistický analytický plán studie pro konečnou analýzu, který nahradí protokol studie, bude vypracován v průběhu studie při uzamčení databáze.

Analýza ekonomického hodnocení, přijatelnosti a proveditelnosti: Rámcová analýza bude použita k identifikaci faktorů ovlivňujících efektivitu a škálovatelnost každé strategie poskytování intervencí. Budeme čerpat z více rámců, přičemž počáteční kódování bude založeno na klíčových prvcích za použití předem definovaného implementačního rámce PDMC [9] a stavebních kamenů zdravotnického systému, jak je definovala Světová zdravotnická organizace [10]. Teorie přijatelnosti bude vycházet ze Sekhonových konstruktů přijatelnosti [11] - afektivní postoj (obecné pocity z intervence), zátěž (vnímání úsilí potřebného k účasti), etika (v souladu s jejich hodnotovým systémem), koherence intervence (pochopení intervence a jak to funguje), náklady obětované příležitosti (čeho se musí vzdát, aby se mohl zúčastnit), vnímaná efektivita (vnímání schopnosti intervence dosáhnout svého cíle) a vlastní účinnost (pocit, že mohou udělat to, co potřebují, aby zúčastnit se) a nezamýšlené důsledky.

Analýza nežádoucích účinků: Údaje o AE budou shromažďovány, ale budou prezentovány převážně popisným způsobem. Frekvence a procenta každé události budou indikovány intervenčním ramenem. Nežádoucí příhody související s léčbou jsou definovány jako nežádoucí příhody, které měly nástup v den první dávky studovaného léku nebo po něm. Nežádoucí příhody, u kterých chybí data nástupu, budou považovány za události související s léčbou. Žádné formální statistické testování nebude prováděno.

Časový rámec a délka studia: Celková délka studia je 36 měsíců (leden 2024–prosinec 2026), včetně 9–12 měsíců přípravy studie (leden–září 2024: příprava protokolu a schvalování; říjen–prosinec 2024: příprava studie a nastavení), přibližně 16–18 měsíců náboru a sledování (leden 2025–červen 2026) a 6–8 měsíců analýzy dat a psaní zpráv (červenec 2026–prosinec 2026).

Schválení etické komise a národních regulačních orgánů bude získáno před zahájením zkoušky.

Reference:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, a kol. Morbidita a úmrtnost po propuštění u dětí přijatých s těžkou anémií a jinými zdravotními stavy v prostředí s endemickým výskytem malárie v Africe: systematický přehled a metaanalýza. Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Vysoká nemocnost po propuštění u ugandských dětí s těžkou malarickou anémií nebo cerebrální malárií. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Těžká získaná anémie v Africe: nové koncepty. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, a kol. Chemoprevence malárie v léčbě těžké anémie po propuštění. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ a kol. Prevence recidivy anémie u gambijských dětí po propuštění z nemocnice. PloS one 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Intermitentní preventivní terapie malárie s měsíčním artemether-lumefantrinem pro léčbu těžké anémie po propuštění u dětí ve věku 4-59 měsíců v jižním Malawi: multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. The Lancet Infekční nemoci 2012; 12(3): 191-200.
7. Globální program proti malárii Světové zdravotnické organizace. Pokyny WHO pro malárii – 3. června 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Ženeva, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M a kol. Dodržování měsíční chemoprevence malárie s dihydroartemisininem-piperachinem pro léčbu těžké anémie u malawijských dětí po propuštění z komunity versus zařízení založené na poskytování měsíční chemoprevence malárie: Klastrová randomizovaná studie. PloS one 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Podpora implementace výsledků výzkumu zdravotnických služeb do praxe: konsolidovaný rámec pro pokrok v implementační vědě. Implementovat Sci 2009; 4:50.
10. Světová zdravotnická organizace. Everybodys Business: Posílení zdravotnických systémů pro zlepšení zdravotních výsledků: Rámec pro opatření. Ženeva, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf zpřístupněno 7. června 2014 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Přijatelnost zdravotnických intervencí: přehled přehledů a vývoj teoretického rámce. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88