베냉에서 퇴원 후 말라리아 화학예방 시행 시험 (PDMC-SL)

서론: 중증 빈혈은 사하라 이남 아프리카의 말라리아 유행 지역에서 어린이의 질병률과 사망률의 주요 원인으로, 소아 입원 및 병원 내 사망률의 상당 부분을 차지합니다.[1] 그러나 이 어린이들 역시 여전히 높은 위험에 노출되어 있습니다 다양한 임상적, 역학적, 행동적, 영양학적 요인으로 인해 사망하거나 퇴원 후 재입원하는 경우가 있습니다[2,3]. 동아프리카에서 실시된 최근 시험에서는 심각한 빈혈에서 회복된 후 퇴원한 어린이의 약 3분의 1이 퇴원 후 첫 6개월 이내에 재입원하거나 사망한 것으로 나타났습니다[4]. 고질적인 환경에서 말라리아는 퇴원 후 이환율과 사망률의 주요 원인입니다[5,6].

2022년 6월, 세계보건기구(WHO)는 병원 재입원 및 퇴원 후 사망을 줄이기 위해 중등도~고도의 다년생 말라리아 전염이 있는 환경에서 중증 빈혈이 있는 아동의 퇴원 후 관리를 위해 PDMC를 권장했습니다[7,8]. 그러나 영아(IPTi)나 임산부(IPTp)의 간헐적 예방 치료와 달리 PDMC에 대한 명확한 전달 플랫폼은 없습니다. 더욱이 PDMC의 잠재적인 한계는 퇴원 후 매월 3회 제공되는 3일 투약 요법을 준수한다는 것입니다. 따라서 PDMC의 도입과 규모 확대를 지원하기 위한 구현 연구가 시급히 필요하다. 우리는 다양한 상황에서 PDMC 준수를 최적화하기 위한 전달 전략을 평가하기 위해 두 가지 구현 시험을 수행할 것을 제안합니다. 하나는 동아프리카(케냐), 다른 하나는 서아프리카(베냉)입니다. 현재 프로토콜은 베냉의 시험 설명을 제공합니다.

시험의 이론적 근거: WHO 권장 사항은 의사 결정을 안내하는 데 도움이 되는 PDMC의 최적 전달 전략에 대한 구현 연구의 필요성을 강조했습니다. WHO 권고사항은 어떤 항말라리아제를 사용해야 하는지, PDMC를 가장 잘 전달할 수 있는 방법을 권장하는 데 그치지 않았으며, 이는 이러한 결정이 국가 수준에서 이루어져야 하며 지역 상황에 맞게 조정되어야 함을 나타냅니다. 중요한 점은 권고사항에서는 "SP, AL 및 DP가 3건의 임상시험에서 사용되었으며 모든 요법이 PDMC에 효과적인 것으로 밝혀졌다"며 "PDMC에 사용되는 약물은 PDMC에 사용되는 특정 약물이나 요법을 권장하지 않습니다. 1차 말라리아 치료제와 동일하지만 대체의학이 선호된다”고 말했다. 권고사항은 준수와 공중 보건에 미치는 영향을 촉진하는 방식으로 간병인에게 퇴원 후 화학 예방 요법을 제공하기 위한 최적의 전달 메커니즘에 대한 지침도 제공하지 않습니다. PDMC 구현의 주요 과제는 PDMC 전달에 활용할 수 있는 기존 플랫폼이 없다는 것입니다. 이는 계절성 말라리아 화학 예방(SMC), 임산부의 간헐적 예방 치료(IPTp), 다년생 말라리아 화학 예방(PMC, 이전에는 IPTi로 알려짐) 및 최근 권장되는 RTS,S 말라리아 백신과 같은 다른 말라리아 예방 전략과 대조됩니다. . 현재 PDMC 구현 방법에 대한 증거는 말라위의 단일 구현 시험으로 제한됩니다[8]. 더욱이, 특히 지역사회의 의료 시스템이 국가마다 다르다는 점을 인식해야 합니다. 실제 상황에서 퇴원 후 매월 3일 PDMC 과정을 준수하는지는 알려져 있지 않습니다.

연구 목표:

주요 목표는 PDMC에 대한 최종 사용자 준수를 최적화하기 위해 다양한 준수 지원 전략의 효율성을 결정하는 것입니다. 이차 목표는 i) 다양한 PDMC 전달 전략(모든 원인 및 말라리아 관련 재입원 및 아픈 아동 진료소 방문, 모든 원인으로 인한 사망률)의 임상적 효과를 결정하고; ii) PDMC 전달 연속체를 따라 다양한 의료 시설 수준 간의 연계 메커니즘의 효율성을 평가합니다. iii) 다양한 PDMC 전달 및 준수 지원 전략의 수용 가능성과 타당성을 결정합니다. iv) 다양한 PDMC 전달 및 준수 지원 전략의 증분 비용 효율성(방지된 DALY당 비용)을 결정합니다.

연구 설계: 이 시험은 세 가지 PDMC 과정에 대한 최종 사용자 순응도를 향상시키기 위한 준수 지원 전략을 평가하는 3군, 개별 무작위 시험입니다. 목표는 PDMC 연구 결과를 국가 정책 지침으로 전환하고 임상 실습에 채택하도록 장려하여 베냉, 더 광범위하게는 사하라 사막 이남 아프리카 전역의 취약한 어린이를 돌보는 사람들이 예방에 도움이 되는 생명을 구하고 입증된 의약품에 접근할 수 있도록 보장하는 것입니다. 또는 병원 재입원 및 사망을 줄입니다.

연구 장소: 수혈 서비스를 제공하는 두 개의 의료 시설이 베냉의 임상 시험에 포함될 것입니다. 모집은 연구 표본 크기에 도달하기 위해 약 14개월에 걸쳐 선택된 두 병원 간에 경쟁을 펼칠 것입니다. 첫 번째 사이트인 CHU-MEL은 두 번째 사이트인 고호과 병원 센터보다 연간 중증 빈혈 발생률이 더 높습니다(연간 약 800-1000건). 따라서 CHU-MEL에 등록한 참가자의 비율은 Goho에 비해 약간 높을 수 있습니다.

연구 인구:

포함 기준: 중증 빈혈(헤모글로빈 5g/dL 미만) 또는 중증 말라리아가 있는 10세 미만, 체중 5kg 이상인 회복기 어린이; 임상적으로 안정적이고, 경구 약물을 복용하거나 경구 약물로 전환할 수 있습니다. 수혈 후 Hb가 5g/dL 미만입니다.

제외 기준: 외상, 악성 종양, 알려진 출혈 장애 또는 겸상 ​​적혈구 질환으로 인한 혈액 손실, 알려진 연구 약물에 대한 과민증, 알려진 심장 질환, 연구 지역에 거주하지 않는 사람, 이전 연구 참여, 등록 시 금지된 약물에 대한 알려진 필요성 6개월 연구 과정 동안 예정된 수술. HIV 감염 및 코트리목사졸 예방은 제외 기준이 아닙니다.

연구 개입: 평가할 약물의 최종 선택, 전달 전략 및 준수 지원 메커니즘은 별도의 독립 프로토콜에 따라 수행된 형성 연구를 통해 MoH 및 주요 국가 공중 보건 이해관계자와 공동 설계되었습니다. 베냉에서 PDMC는 퇴원 후 2주차, 6주차, 10주차 말에 제공되는 디히드로아르테미시닌-피페라퀸 중 하나의 3일 치료 과정으로 구성됩니다. PDMC는 퇴원 후 2주차, 6주차, 10주차 말에 디히드로아르테미시닌-피페라퀸의 세 가지 과정으로 구성됩니다. 모든 PDMC 과정은 지역사회 동원 연구 및 지원 담당자(CRAMS)가 조정하는 지역사회 보건 종사자(CHW)/적격 지역사회 보건 종사자(ASCQ)가 지역사회 어린이에게 제공합니다. 1:1:1 할당 비율을 사용하여 아동을 세 가지 준수 지원 메커니즘(a, b 및 c) 중 하나에 무작위로 배정합니다. 부문 "c"는 제어 부문(알림 없음)을 나타내며, CHW/ASCQ에는 다른 준수 지원 접근 방식 없이 커뮤니티에서 3개의 PDMC 과정이 제공됩니다. "a" 부문은 CHW/ASCQ에 대한 전화 알림과 "b" 부문, CHW/ASCQ 월간 방문을 통한 CRAMS 지원으로 구성됩니다.

참여하는 모든 아동은 중증 빈혈 또는 중증 말라리아에 대한 표준 병원 내 치료(수혈, 종종 비경구 아르테수네이트 결합, 이어서 3일 과정의 아르테테르-루메판트린(처음 말라리아 앓았는지 여부에 관계 없음))를 받게 되며, 이 치료가 시작됩니다. 경구용 약물을 복용할 수 있게 되는 즉시 병원에 입원하십시오. 많은 어린이들이 표준 치료의 일부뿐만 아니라 비경구 항생제도 받을 가능성이 높습니다.

경제적 평가: 제공자 관점에서 개입을 제공하는 비용과 수혜자 관점에서 개입을 받는 비용은 실험에 참여하는 모든 아동(및 보호자)이 참여하는 경제적 평가(비용 효율성 분석)를 통해 평가됩니다. 두 나라 모두. 수용성 및 타당성 연구에 포함된 동일한 참가자 그룹뿐만 아니라 병원 및 주변 시설 관리자, PDMC 중재 제공을 담당하는 의료 종사자(지역사회 보건 종사자 포함)가 제공자 비용 산정을 지원하도록 요청됩니다. 말라리아 통제 프로그램 관리자, 기타 지역, 국가 및 국제 이해관계자는 PDMC가 기존 일반 보건 및 말라리아 예산 구조와 관련 예산의 규모 및 유연성을 어떻게 통합할 수 있는지에 대한 관점을 제공하도록 요청받을 것입니다. 이 정보는 PDMC 확장에 대한 예산 영향 평가를 알리는 데 사용됩니다.

수용성 및 타당성: PDMC의 수용성 수준을 평가하기 위해 마지막에 등록될 시험 참가자의 하위 집합에 대해 의료 서비스 질적 연구가 수행됩니다. 개입을 실행하기 위한 의료 종사자의 업무 관행에 대한 적응; 다양한 제공 메커니즘을 통해 PDMC 구현의 타당성에 대한 인식을 파악하고 효과적인 구현을 위한 권장 사항과 확장을 지원하는 작업 보조자를 생성합니다.

유효성 평가 끝점:

1차 평가변수는 9회 PDMC 용량(3일 치료 3과정 3x3=9)을 불완전하게 준수한 어린이의 비율입니다. 2차 평가변수에는 다음이 포함됩니다. i) 퇴원 후 14주 말까지 모든 원인 및 말라리아 관련 재입원 발생률; ii) 퇴원 후 14주까지 모든 원인 및 말라리아 관련 아동 진료소 방문 발생률; iii) 퇴원 후 14주까지 모든 원인으로 인한 사망 발생률.

경제적 평가 끝점:

기본 끝점은 준수 지원(Ac)이 없는 대체 PDMC 준수 지원 전략(준수 지원 옵션 A[Aa], 준수 지원 옵션 B[Ab])의 방지된 DALY당 증분 비용입니다. 2차 평가변수에는 PDMC의 전체 용량을 받는 추가 어린이당 비용, 병원 재입원 방지당 비용, 전체 용량을 받는 어린이당 비용, 재입원 사건당 비용, 병원당 비용 및 어린이당 비용, 어린이 사망당 비용이 포함됩니다. 개입을 수행하는 데 필요한 예산의 비율 변경.

수용성 및 타당성 평가 종점: i) 의료 서비스 제공자, 관리자 및 정책 이해관계자의 요법 수용성 및 간병인 수용성 및 준수에 대한 인식; ii) 대규모로 구현될 때 각 전달 전략의 타당성에 대한 의료 서비스 제공자, 관리자 및 정책 이해 관계자의 인식 및 효과적인 구현을 보장하는 데 필요한 작업 관행에 대한 적응, iii) 요법 및 대체 전달에 대한 간병인 및 지역 사회 보건 종사자의 수용성 각 재판의 전략.

후속 절차: 전담 연구 직원이 입원 기간 동안 잠재적인 참여를 위해 적격 아동의 간병인에게 접근하고 퇴원 당일 또는 퇴원 당일에 동의서를 작성하게 됩니다. 모집을 감독하기 위해 두 명의 간호사가 각 현장에 배정됩니다. 연구 코디네이터의 감독하에 무작위 배정 후 후속 방문 일정을 잡을 것입니다. 동의를 얻은 후 퇴원하기 전에 간병인의 전화 연락처를 포함하여 집 주소가 수집됩니다. 연구 직원은 향후 가구 식별을 용이하게 하기 위한 GPS 좌표를 포함하여 향후 방문을 위해 주택 위치를 정확하게 식별하기 위해 가구 방문을 수행할 것입니다. 이때 사회 경제적 지위를 평가하기 위한 데이터를 포함하는 가구 설문지가 관리됩니다. 임상시험 전과 시험 중에 현장 보건 종사자, 지역사회 보건 종사자, 지역사회 지도자(마을 이장 및 지역구 이장)와 함께 여러 민감화 활동을 실시하여 연구 목적을 설명합니다. 임상시험에 대한 헌신을 유지하고 자격이 있는 아동을 식별하기 위해 현장 의료 종사자들과의 회의도 정기적으로 개최됩니다. 전국적인 참여와 지원을 유지하기 위해 연례 이해관계자 회의도 개최될 예정입니다.

소아는 병원 방문 및 입원에 대한 수동적 감시를 통해 14주(즉, 마지막 PDMC 과정 후 4주) 동안 추적 관찰됩니다. 그런 다음 각 어린이는 14주차 말에 연구 종료 방문을 보게 됩니다. 또한 순응도를 평가하기 위해 각 3일 PDMC 약물 과정의 마지막 투여일로부터 1~3일 동안 예고 없이 가정 방문을 위해 어린이를 가정에 방문하게 됩니다.

표본 크기: 대조 부문(c)의 참가자 147명과 두 중재 부문(a 및 b)의 각 참가자 147명, 총 441명의 참가자로 구성된 표본 크기는 1차 종료점의 50% 감소를 감지하는 90% 검정력을 제공합니다. 다중 비교를 고려한 후 1:1:1 할당을 사용하여 대조군의 36.8%에서 두 중재군 중 하나의 18.4%(RR=0.50)까지(9회 PDMC 용량을 불완전하게 준수한 어린이의 비율) (α = 0.025). 추적 관찰에 대한 15% 손실을 허용하기 위해 총 519명의 환자(팔당 173명)가 모집됩니다.

시험 효과 분석: 일반화 선형 혼합 모델(GLMM)을 사용하여 치료 효과를 비교하기 위해 위험 비율과 해당 95% 신뢰 구간을 계산합니다. 조정된 RR(95% CI)을 도출하기 위해 위의 조정되지 않은 GLMM 분석에 미리 지정된 공변량을 추가하여 1차 평가변수에 대한 공변량 조정 분석도 수행됩니다. 모델이 수렴할 수 없으면 클러스터에 대한 무작위 효과가 제거됩니다. 유효한 분산 추정치를 얻기 위해 정규 분포나 부트스트래핑 방법 대신 t-분포를 따르도록 조정된 자유도를 사용하여 모집된 클러스터 수가 상대적으로 적다는 점을 고려하면 소표본 수정이 고려됩니다. 연구 프로토콜을 대체할 최종 분석을 위한 상세한 연구 통계 분석 계획은 연구 중에 데이터베이스 잠금 상태에서 작성됩니다.

경제성, 수용성 및 타당성 평가 분석: 프레임워크 분석은 각 개입 전달 전략의 효과성과 확장성에 영향을 미치는 요소를 식별하는 데 사용됩니다. 우리는 사전 정의된 PDMC 구현 프레임워크[9]와 세계보건기구(WHO)가 정의한 의료 시스템의 구성 요소[10]를 사용하여 초기 코딩이 핵심 요소를 기반으로 하는 여러 프레임워크를 활용할 것입니다. 수용성 이론은 Sekhon의 수용성 구성을 활용합니다[11] - 정서적 태도(개입에 대한 일반적인 감정), 부담(참여에 필요한 노력에 대한 인식), 윤리성(가치 체계에 적합), 개입 일관성(개입에 대한 이해) 그리고 그것이 어떻게 작동하는지), 기회 비용(참여하기 위해 포기해야 하는 것), 인지된 효과(개입의 목표 달성 능력에 대한 인식), 자기 효능감(참여하기 위해 해야 할 일을 할 수 있다는 느낌) 참여) 및 의도하지 않은 결과.

부작용 분석: AE 데이터가 수집되지만 주로 설명적인 방식으로 제시됩니다. 각 사건의 빈도와 비율은 중재 부문에 표시됩니다. 치료로 인한 이상반응은 연구 약물의 첫 번째 투여일 또는 그 이후에 발생한 이상반응으로 정의됩니다. 발병일이 누락된 이상반응은 치료로 인해 발생한 것으로 간주됩니다. 공식적인 통계 테스트는 수행되지 않습니다.

연구 기간 및 기간: 연구의 총 기간은 9~12개월의 연구 준비(2024년 1월~9월: 프로토콜 준비 및 승인, 2024년 10월~12월: 연구 준비)를 포함하여 36개월(2024년 1월~2026년 12월)입니다. 및 설정), 모집 및 후속 조치(2025년 1월~2026년 6월)에는 약 16~18개월, 데이터 분석 및 보고서 작성(2026년 7월~2026년 12월)에는 6~8개월이 소요됩니다.

임상시험이 시작되기 전에 윤리위원회와 국가 규제 당국의 승인을 받게 됩니다.

참고자료:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, 외. 아프리카의 말라리아 풍토병 환경에서 심각한 빈혈 및 기타 건강 상태로 입원한 어린이의 퇴원 후 이환율 및 사망률: 체계적인 검토 및 메타 분석. 란셋 아동 청소년 건강 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, 브랜드 N, Bangirana P, Idro R, John CC. 중증 말라리아성 빈혈 또는 뇌성 말라리아가 있는 우간다 어린이의 퇴원 후 이환율이 높습니다. J 소아 감염 Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. 아프리카에서 심각한 후천성 빈혈: 새로운 개념. Br J 해마톨 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, 외. 중증 빈혈의 퇴원 후 관리에서 말라리아 화학예방. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ 등 퇴원 후 감비아 어린이의 빈혈 재발 예방. 플로스 원 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. 말라위 남부에서 4~59개월 사이 어린이의 중증 빈혈 퇴원 후 관리를 위해 매월 아르테테르-루메판트린을 사용한 말라리아 간헐 예방 요법: 다기관, 무작위, 위약 대조 시험. Lancet 전염병 2012; 12(3): 191-200.
7. 세계보건기구(WHO) 글로벌 말라리아 프로그램. 말라리아에 대한 WHO 지침 - 2022년 6월 3일(https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). 제네바, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, 외. 말라위 어린이의 중증 빈혈 퇴원 후 관리를 위해 디히드로아르테미시닌-피페라퀸을 사용한 월별 말라리아 화학예방의 지역사회 대 시설 기반 제공 준수: 클러스터 무작위 시험. 플로스원 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. 의료 서비스 연구 결과의 실천 구현 촉진: 구현 과학 발전을 위한 통합 프레임워크. Sci 2009를 구현합니다. 4시 50분.
10. 세계보건기구. 모두의 사업: 건강 결과 개선을 위한 건강 시스템 강화: 행동을 위한 프레임워크. Geneva, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf 2014년 6월 7일 2007년에 액세스함.
11. 세콘 M, 카트라이트 M, 프란시스 JJ. 의료 개입의 수용 가능성: 이론적 틀의 검토 및 개발 개요. BMC 건강 서비스 해상도 2017; 17(1):88