Испытание внедрения химиопрофилактики малярии после выписки в Бенине (PDMC-SL)

Введение: Тяжелая анемия является основной причиной заболеваемости и смертности детей в эндемичных по малярии районах Африки к югу от Сахары, на ее долю приходится значительная часть госпитализаций детей и внутрибольничной смертности [1]. Однако эти дети также остаются в группе высокого риска. смерти или повторной госпитализации после выписки из больницы из-за широкого спектра клинических, эпидемиологических, поведенческих и пищевых факторов [2,3]. Недавнее исследование в Восточной Африке показало, что около трети выписанных детей после выздоровления от тяжелой анемии были повторно госпитализированы или умерли в первые 6 месяцев после выписки [4]. В высокоэндемичных районах малярия является основной причиной заболеваемости и смертности после выписки [5,6].

В июне 2022 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала PDMC для ведения детей с тяжелой анемией после выписки в условиях умеренной и высокой круглогодичной передачи малярии, чтобы уменьшить повторные госпитализации и смертность после выписки [7,8]. Однако не существует очевидной платформы для лечения ПДМК, в отличие от периодического профилактического лечения у младенцев (IPTi) или беременных женщин (IPTp). Кроме того, потенциальным ограничением ПДМК является соблюдение трехдневного режима дозирования, который проводится ежемесячно три раза после выписки. Поэтому срочно необходимы исследования по внедрению для поддержки внедрения и расширения PDMC. Мы предлагаем провести два испытания по внедрению для оценки стратегий реализации, направленных на оптимизацию соблюдения PDMC в различных контекстах: одно в Восточной Африке (Кения) и одно в Западной Африке (Бенин). В текущем протоколе представлено описание испытания в Бенине.

Обоснование исследования: Рекомендация ВОЗ подчеркнула необходимость исследования внедрения оптимальных стратегий доставки PDMC, чтобы помочь в принятии решений. Рекомендация ВОЗ не содержит рекомендаций, какой противомалярийный препарат следует использовать и как лучше всего вводить PDMC, указывая на то, что эти решения должны приниматься на национальном уровне и адаптироваться к местным условиям. Важно отметить, что в рекомендации не рекомендуется использовать какой-либо один конкретный препарат или схему лечения ПДМК, заявляя, что «SP, AL и DP использовались в трех исследованиях, и все схемы оказались эффективными при ПДМК» и «лекарства, используемые при ПДМК, могут быть таким же, как лечение малярии первой линии, но предпочтение отдается альтернативной медицине». В рекомендации также не содержится указаний по оптимальному(ым) механизму(ам) проведения химиопрофилактики после выписки лицам, осуществляющим уход, таким образом, чтобы это способствовало соблюдению режима лечения и воздействию на общественное здравоохранение. Основная проблема при внедрении PDMC заключается в том, что не существует ранее существовавшей платформы, которую можно было бы использовать для его реализации. Это контрастирует с другими стратегиями профилактики малярии, такими как сезонная химиопрофилактика малярии (SMC), периодическое профилактическое лечение беременных женщин (IPTp) и круглогодичная химиопрофилактика малярии (PMC, ранее известная как IPTi), а также недавно рекомендованная малярийная вакцина RTS,S. . В настоящее время данные о том, как внедрить PDMC, ограничены одним испытанием внедрения в Малави [8]. Кроме того, следует понимать, что системы здравоохранения, особенно в обществе, различаются от страны к стране. Приверженность ежемесячным 3-дневным курсам PDMC после выписки в реальных условиях неизвестна.

Цели исследования:

Основная цель — определить эффективность различных стратегий поддержки приверженности для оптимизации соблюдения PDMC конечными пользователями. Вторичные цели заключаются в следующем: i) определить клиническую эффективность различных стратегий проведения PDMC (повторные госпитализации по всем причинам и по поводу малярии, посещение клиники для больных детей, смертность от всех причин); ii) оценить эффективность механизмов взаимодействия между различными уровнями медицинских учреждений в рамках континуума оказания услуг PDMC; iii) определить приемлемость и осуществимость различных стратегий доставки PDMC и поддержки соблюдения режима лечения; iv) определить дополнительную экономическую эффективность (затраты на предотвращенный DALY) различных стратегий оказания PDMC и поддержки соблюдения режима лечения.

Дизайн исследования: исследование представляет собой индивидуально рандомизированное исследование с участием трех групп, в котором оцениваются стратегии поддержки приверженности, направленные на улучшение соблюдения конечными пользователями трех курсов PDMC. Его цель – воплотить результаты исследований PDMC в руководящие принципы национальной политики и способствовать их внедрению в клиническую практику, гарантируя, что лица, осуществляющие уход за уязвимыми детьми в Бенине и в более широком масштабе в странах Африки к югу от Сахары, получают доступ к спасительным, проверенным лекарствам, которые помогают предотвратить или сократить повторные госпитализации и смертность.

Места исследования: В исследовании в Бенине примут участие два медицинских учреждения со службами переливания крови. Набор будет осуществляться на конкурсной основе между двумя выбранными больницами в течение примерно 14 месяцев, чтобы достичь размера выборки исследования. В первом учреждении, CHU-MEL, ежегодно наблюдается более высокая заболеваемость тяжелой анемией (приблизительно 800-1000 случаев в год), чем во втором учреждении, ведомственном больничном центре Гохо. Таким образом, доля участников, зачисленных в CHU-MEL, может быть немного выше, чем в Гохо.

Исследуемая популяция:

Критерии включения: выздоравливающие дети в возрасте до 10 лет с массой тела более 5 кг, поступившие с тяжелой анемией (гемоглобин ниже 5 г/дл) или тяжелой малярией; клинически стабилен, способен принимать пероральные препараты или перейти на них; уровень гемоглобина после переливания ниже 5 г/дл.

Критерии исключения: кровопотеря из-за травмы, злокачественные новообразования, известные нарушения свертываемости крови или серповидно-клеточная анемия, известная гиперчувствительность к исследуемому препарату, известные заболевания сердца, нерезидент в районе исследования, предыдущее участие в исследовании, известная потребность при регистрации в запрещенных лекарствах. и плановое хирургическое вмешательство в течение 6-месячного курса исследования. ВИЧ-инфекция и профилактика котримоксазолом не являются критериями исключения.

Вмешательство в исследование: Окончательный выбор препарата, стратегия доставки и механизмы поддержки приверженности, подлежащие оценке, были разработаны совместно с Министерством здравоохранения и ключевыми национальными заинтересованными сторонами общественного здравоохранения посредством формативного исследования, проведенного в рамках отдельного автономного протокола. В Бенине PDMC будет включать трехдневные курсы лечения дигидроартемизинином-пиперахином, проводимые в конце 2, 6 и 10 недель после выписки. PDMC будет состоять из трех курсов дигидроартемизинина-пиперакина в конце 2, 6 и 10 недель после выписки. Все курсы PDMC будут проводиться для детей в сообществе общественным медицинским работником (CHW)/квалифицированным общественным медицинским работником (ASCQ), координируемым региональным специалистом по исследованиям и поддержке социальной мобилизации (CRAMS). Соотношение распределения 1:1:1 будет использоваться для рандомизации детей в один из трех механизмов поддержки приверженности (a, b и c). Группа «c» представляет собой контрольную группу (без напоминания), в которой ОРЗ/ASCQ будут пройдены 3 курса PDMC в сообществе без каких-либо других подходов к поддержке соблюдения режима лечения. Группа «а» будет включать в себя напоминания по телефону CHW/ASCQ, а группа «b» — поддержку CRAMS посредством ежемесячных посещений CHW/ASCQ.

Все участвующие дети будут получать стандартную стационарную помощь при тяжелой анемии или тяжелой малярии (переливание крови, часто комбинированное парентеральное введение артесуната с последующим трехдневным курсом артеметер-люмефантрина (независимо от того, была ли у них изначально малярия или нет), который будет начат в больницу, как только они смогут принимать пероральные препараты. Многие дети, скорее всего, будут получать парентеральные антибиотики, а также в рамках стандартного лечения.

Экономическая оценка: Стоимость проведения вмешательства с точки зрения поставщиков и стоимость вмешательства с точки зрения бенефициара будут оцениваться посредством экономической оценки (анализа экономической эффективности) с участием всех детей (и их опекунов), участвующих в испытаниях в обе страны. Те же группы участников, которые были включены в исследование приемлемости и технико-экономического обоснования, а также руководители больниц и периферийных учреждений, медицинские работники, ответственные за проведение мероприятий PDMC (включая местных медицинских работников), будут обязаны поддержать расчет затрат поставщиков. Менеджерам программ по борьбе с малярией, другим региональным, национальным и международным заинтересованным сторонам будет предложено представить точку зрения на то, как PDMC может интегрироваться с существующими бюджетными структурами общего здравоохранения и малярии, а также размер и гибкость соответствующих бюджетов. Эта информация будет использоваться для оценки влияния на бюджет расширения масштабов PDMC.

Приемлемость и осуществимость: Качественное исследование служб здравоохранения будет проведено на группе участников исследования, которые будут включены в исследование ближе к концу, чтобы оценить уровень приемлемости PDMC; адаптация к практике работы медицинских работников для реализации вмешательства; представления о возможности внедрения PDMC с помощью различных механизмов доставки и генерировать рекомендации по эффективной реализации и помощников по работе для поддержки расширения.

Конечные точки оценки эффективности:

Первичной конечной точкой является доля детей с неполной приверженностью к 9 дозам PDMC (три курса 3-дневного лечения 3x3=9). Вторичные конечные точки включают: i) частоту повторных госпитализаций по всем причинам и по причине малярии к концу 14-й недели после выписки; ii) частота посещений детской поликлиники по всем причинам и по поводу малярии через 14 недель после выписки; iii) уровень смертности от всех причин через 14 недель после выписки.

Конечные точки экономической оценки:

Первичной конечной точкой являются дополнительные затраты на предотвращенный DALY при использовании альтернативных стратегий поддержки приверженности PDMC (вариант поддержки приверженности A [Aa], вариант поддержки приверженности B [Ab]) без поддержки приверженности (Ac) и друг с другом. Вторичные конечные точки включают стоимость на одного дополнительного ребенка, получившего полную дозу PDMC, стоимость на предотвращенную повторную госпитализацию, стоимость на ребенка, получившего полную дозу, стоимость на случай повторной госпитализации, стоимость на больницу и стоимость на одного ребенка, а также стоимость на одну детскую смерть; процентное изменение бюджета, необходимое для реализации вмешательства.

Конечные точки оценки приемлемости и осуществимости: i) приемлемость режима со стороны медицинских работников, менеджеров и заинтересованных лиц, заинтересованных в политике, а также восприятие приемлемости и приверженности лиц, осуществляющих уход; ii) представления медицинских работников, менеджеров и заинтересованных сторон о осуществимости каждой стратегии доставки при ее масштабной реализации и адаптация к их рабочей практике, необходимая для обеспечения эффективной реализации, и iii) приемлемость режима и альтернативных родов для лиц, осуществляющих уход, и местных медицинских работников. стратегии в каждом испытании.

Процедуры последующего наблюдения: Специальный исследовательский персонал обратится к лицам, осуществляющим уход за детьми, имеющими право на участие в исследовании, с просьбой о потенциальном участии во время госпитализации, а форма согласия будет вручена незадолго до или в день выписки. На каждый участок будут закреплены две медсестры для контроля за набором персонала. Под наблюдением координатора исследования они назначат последующие визиты после рандомизации. После получения согласия и перед выпиской будут собраны адреса домохозяйств, включая телефонные контакты лиц, осуществляющих уход. Сотрудники исследования проведут посещение домохозяйств, чтобы точно определить местоположение домов для будущих посещений, включая координаты GPS, чтобы облегчить будущую идентификацию домохозяйств. В это время будет проведен опрос домохозяйств, включающий данные для оценки социально-экономического статуса. До и во время исследования будет проведено несколько информационных мероприятий с местными медицинскими работниками, общественными медицинскими работниками и лидерами местных сообществ (главами деревень и подрайонов) для разъяснения цели исследования. Также будут периодически проводиться встречи с местными медицинскими работниками, чтобы подтвердить их приверженность исследованию и выявить подходящих детей. Также будет проводиться ежегодное собрание заинтересованных сторон для поддержания национального участия и поддержки.

За детьми будут наблюдать в течение 14 недель (т.е. через четыре недели после последнего курса PDMC) посредством пассивного наблюдения за посещениями клиники и госпитализациями. Затем к концу 14-й недели каждый ребенок будет осмотрен для посещения в конце обучения. Детей также будут посещать дома для необъявленных посещений на дому через один-три дня с последнего дня приема последней дозы каждого трехдневного курса лечения PDMC для оценки соблюдения режима лечения.

Размер выборки: Размер выборки в 147 участников в контрольной группе (c) и 147 в каждой из двух групп вмешательства (a и b), всего 441 участник, обеспечит 90%-ную мощность для обнаружения 50%-ного снижения первичной конечной точки. (доля детей с неполной приверженностью к 9 дозам PDMC) от 36,8% в контрольной группе до 18,4% (ОР=0,50) в любой из двух групп вмешательства с использованием распределения 1:1:1 после учета множественных сравнений (α = 0,025). Всего будет набрано 519 пациентов (по 173 на группу), что позволит исключить 15% участников из последующего наблюдения.

Анализ эффективности исследования: коэффициенты риска и соответствующие 95% доверительные интервалы будут рассчитаны для сравнения эффектов лечения с использованием обобщенной линейной смешанной модели (GLMM). Анализы с поправкой на ковариаты для первичной конечной точки также будут проводиться путем добавления заранее определенных ковариат в приведенный выше нескорректированный анализ GLMM для получения скорректированного ОР (95% ДИ). Случайный эффект для кластера будет удален, если модель не сможет сходиться. Будет рассмотрена коррекция небольшой выборки, учитывая относительно небольшое количество кластеров, набранных с использованием скорректированных степеней свободы, чтобы следовать t-распределению, а не нормальному распределению или методу начальной загрузки для получения действительных оценок дисперсии. Подробный статистический аналитический план исследования для окончательного анализа, который заменит протокол исследования, будет составлен во время исследования при блокировке базы данных.

Экономический анализ, анализ приемлемости и технико-экономического обоснования: рамочный анализ будет использоваться для выявления факторов, влияющих на эффективность и масштабируемость каждой стратегии реализации мер. Мы будем опираться на несколько рамок, при этом первоначальное кодирование будет основано на ключевых элементах с использованием заранее определенной структуры реализации PDMC [9] и строительных блоков системы здравоохранения, как это определено Всемирной организацией здравоохранения [10]. Теория приемлемости будет опираться на конструкции приемлемости Сехона [11] - аффективное отношение (общие чувства по поводу вмешательства), бремя (восприятие усилий, необходимых для участия), этичность (соответствие их системе ценностей), последовательность вмешательства (понимание вмешательства). и как это работает), альтернативные издержки (от чего необходимо отказаться, чтобы участвовать), воспринимаемая эффективность (восприятие способности вмешательства достичь своей цели) и самоэффективность (ощущение, что они могут сделать то, что им нужно сделать, чтобы принять участие) и непредвиденные последствия.

Анализ нежелательных явлений: данные о НЯ будут собраны, но будут представлены в основном в описательной форме. Частота и процент каждого события будут указаны группой вмешательства. Нежелательные явления, возникшие во время лечения, определяются как нежелательные явления, возникшие в день или после дня приема первой дозы исследуемого препарата. Нежелательные явления, у которых отсутствует дата начала, будут считаться возникшими в связи с лечением. Никакого официального статистического тестирования проводиться не будет.

Сроки и продолжительность исследования: Общая продолжительность исследования составляет 36 месяцев (январь 2024 г. – декабрь 2026 г.), включая 9–12 месяцев подготовки исследования (январь-сентябрь 2024 г.: подготовка и утверждение протокола; октябрь-декабрь 2024 г.: подготовка исследования). и настройка), примерно 16–18 месяцев набора персонала и последующего наблюдения (январь 2025 г. – июнь 2026 г.) и 6–8 месяцев анализа данных и написания отчетов (июль 2026 г. – декабрь 2026 г.).

Одобрения комитета по этике и национальных регулирующих органов будут получены до начала исследования.

Ссылки:

1. Квамбай Т.К., Мори А.Т., Невитт С. и др. Заболеваемость и смертность после выписки у детей, поступивших с тяжелой анемией и другими заболеваниями в эндемичных по малярии районах Африки: систематический обзор и метаанализ. Журнал Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Опока РО, Хамре КЕС, Брэнд Н, Бангирана П, Идро Р, Джон СиСи. Высокая заболеваемость после выписки у угандийских детей с тяжелой малярийной анемией или церебральной малярией. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): е41-е8.
3. ван Хенсбрук М.Б., Джонкер Ф., Бейтс И. Тяжелая приобретенная анемия в Африке: новые концепции. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Квамбай Т.К., Дхабанги А., Идро Р. и др. Химиопрофилактика малярии при лечении тяжелой анемии после выписки. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Боджанг К.А., Миллиган П.Дж., Конвей DJ и др. Профилактика рецидива анемии у детей Гамбии после выписки из больницы. ПлоС один 2010; 5(6): e11227.
6. Фири К., Эсан М., ван Хенсбрук М.Б., Хайраллах К., Фарагер Б., Тер Куиле Ф.О. Периодическая профилактическая терапия малярии с ежемесячным применением артеметера-люмефантрина для лечения тяжелой анемии после выписки у детей в возрасте 4–59 месяцев на юге Малави: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Журнал «Инфекционные заболевания журнала Lancet», 2012 г.; 12 (3): 191–200.
7. Глобальная программа Всемирной организации здравоохранения по борьбе с малярией. Рекомендации ВОЗ по малярии – 3 июня 2022 г. (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Женева, 2022 г.
8. Нкоси-Гондве Т., Робберстад Б., Мукака М. и др. Соблюдение режима местной химиопрофилактики малярии по сравнению с проведением в учреждении ежемесячной химиопрофилактики малярии с помощью дигидроартемизинина-пиперакина для лечения тяжелой анемии у малавийских детей после выписки: кластерное рандомизированное исследование. PloS one 2021; 16(9): e0255769.
9. Дамшредер Л.Дж., Арон Д.К., Кейт Р.Э., Кирш С.Р., Александр Дж.А., Лоури Дж.К. Содействие внедрению результатов исследований в области здравоохранения на практике: консолидированная основа для продвижения науки о внедрении. Внедрение науки 2009; 4:50.
10. Всемирная организация здравоохранения. Дело каждого: укрепление систем здравоохранения для улучшения показателей здоровья: Рамочная программа действий. Женева, ВОЗ, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf, по состоянию на 7 июня 2014 г., 2007 г.
11. Сехон М., Картрайт М., Фрэнсис Дж.Дж. Приемлемость медицинских вмешательств: обзор обзоров и разработка теоретической основы. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88