Malaria-kjemoprevensjonsimplementeringsforsøk etter utskrivning i Benin (PDMC-SL)

Introduksjon: Alvorlig anemi er en hovedårsak til sykelighet og dødelighet hos barn i malaria-endemiske områder i Afrika sør for Sahara, og står for en stor del av pediatriske sykehusinnleggelser og dødelighet på sykehus [1] Disse barna har imidlertid også høy risiko. å dø eller bli reinnlagt etter utskrivning fra sykehus på grunn av et bredt spekter av kliniske, epidemiologiske, atferdsmessige og ernæringsmessige faktorer [2,3]. En fersk studie i Øst-Afrika viste at omtrent en tredjedel av utskrevne barn etter å ha blitt frisk etter alvorlig anemi ble gjeninnlagt eller døde i løpet av de første 6 månedene etter utskrivning [4]. I svært endemiske omgivelser er malaria en viktig årsak til denne sykelighet og dødelighet etter utskrivning [5,6].

I juni 2022 anbefalte Verdens helseorganisasjon (WHO) PDMC for behandling etter utskrivning av barn med alvorlig anemi i omgivelser med moderat til høy flerårig malariaoverføring for å redusere sykehusreinnleggelser og dødsfall etter utskrivning [7,8]. Imidlertid er det ingen åpenbar leveringsplattform for PDMC, i motsetning til intermitterende forebyggende behandling hos spedbarn (IPTi) eller gravide kvinner (IPTp). Videre er en potensiell begrensning av PDMC overholdelse av 3-dagers doseringsregimet, som gis månedlig tre ganger etter utskrivning. Derfor er det et presserende behov for implementeringsforskning for å støtte innføringen og oppskaleringen av PDMC. Vi foreslår å gjennomføre to implementeringsforsøk for å evaluere leveringsstrategier for å optimalisere overholdelse av PDMC i forskjellige sammenhenger: en i Øst-Afrika (Kenya) og en i Vest-Afrika (Benin). Den gjeldende protokollen presenterer prøvebeskrivelsen i Benin.

Begrunnelse for forsøket: WHO-anbefalingen fremhevet behovet for implementeringsforskning på optimale leveringsstrategier for PDMC for å veilede beslutningstaking. WHO-anbefalingen stoppet for å anbefale hvilket antimalariamiddel som bør brukes og hvordan man best kan levere PDMC, noe som indikerer at disse beslutningene skal tas på nasjonalt nivå og tilpasses lokale kontekster. Viktigere er at anbefalingen ikke anbefaler noe spesifikt legemiddel eller regime som skal brukes for PDMC, og sier at "SP, AL og DP ble brukt i tre studier og alle regimer ble funnet å være effektive for PDMC" og "medisinene som brukes for PDMC kan være det samme som førstelinjebehandlingen for malaria, men en alternativ medisin foretrekkes». Heller ikke anbefalingen gir veiledning om den(e) optimale leveringsmekanismen(e) for å gi kjemoprevensjonsregimet etter utskrivning til omsorgspersoner på en måte som fremmer overholdelse og folkehelsepåvirkning. En stor utfordring med å implementere PDMC er at det ikke er noen eksisterende plattform som kan brukes for levering. Dette er i motsetning til andre malariaforebyggingsstrategier, som sesongbasert malariakjemoprevensjon (SMC), intermitterende forebyggende behandling hos gravide kvinner (IPTp), og flerårig malariakjemoprevensjon (PMC, tidligere kjent som IPTi) og den nylig anbefalte malariavaksinen RTS,S . Foreløpig er beviset på hvordan man implementerer PDMC begrenset til en enkelt implementeringsforsøk i Malawi [8]. Videre må det forstås at helsesystemene, spesielt i samfunnet, varierer fra land til land. Overholdelse av månedlige 3-dagers kurs med PDMC etter utskrivning under virkelige forhold er ukjent.

Studiemål:

Hovedmålet er å bestemme effektiviteten til ulike overholdelsesstøttestrategier for å optimalisere sluttbrukerens overholdelse av PDMC. Sekundære mål er å: i) bestemme den kliniske effektiviteten til de forskjellige PDMC-leveringsstrategiene (alle årsaker og malariaspesifikke reinnleggelser og klinikkbesøk hos syke barn, dødelighet av alle årsaker); ii) evaluere effektiviteten av koblingsmekanismene mellom de ulike helseinstitusjonsnivåene langs PDMC-leveringskontinuumet; iii) bestemme akseptabiliteten og gjennomførbarheten av de forskjellige PDMC-leverings- og overholdelsesstøttestrategiene; iv) bestemme den inkrementelle kostnadseffektiviteten (kostnad per avverget DALY) for de forskjellige PDMC-leverings- og overholdelsesstøttestrategiene.

Studiedesign: Forsøket er en tre-arms, individuelt randomisert studie som evaluerer overholdelsesstøttestrategier for å forbedre sluttbrukers etterlevelse av de tre PDMC-kursene. Målet er å oversette forskningsresultater fra PDMC til nasjonale retningslinjer og oppmuntre til at de tas i bruk i klinisk praksis, og sikre at omsorgspersoner for sårbare barn i Benin, og mer bredt over hele Afrika sør for Sahara, får tilgang til livreddende, utprøvde medisiner som bidrar til å forebygge eller redusere reinnleggelser og dødsfall på sykehus.

Studiesteder: To helseinstitusjoner med blodoverføringstjenester vil inkluderes i rettssaken i Benin. Rekrutteringen vil være konkurransedyktig mellom de to utvalgte sykehusene over omtrent 14 måneder for å nå utvalgets størrelse. Det første stedet, CHU-MEL, har en høyere årlig forekomst av alvorlig anemi (omtrent 800-1000 tilfeller per år) enn det andre stedet, Goho avdelingssykehussenter. Derfor kan andelen deltakere påmeldt ved CHU-MEL være litt høyere enn i Goho.

Studiepopulasjon:

Inklusjonskriterier: rekonvalesent barn under 10 år, som veier over eller lik 5 kg, innlagt med alvorlig anemi (hemoglobin under 5 g/dL) eller alvorlig malaria; klinisk stabil, i stand til å ta eller bytte til oral medisin; Hb etter transfusjon under 5g/dL.

Eksklusjonskriterier: blodtap på grunn av traumer, malignitet, kjente blødningsforstyrrelser eller sigdcellesykdom, kjent overfølsomhet for studiemedikament, kjente hjertesykdommer, ikke-bosatt i studieområdet, tidligere deltagelse i studien, kjent behov ved påmelding for forbudt medisinering og planlagt kirurgi i løpet av 6-måneders studiet. HIV-infeksjon og kotrimoksazolprofylakse er ikke eksklusjonskriterier.

Studieintervensjon: Det endelige valget av medikament, leveringsstrategien og overholdelsesstøttemekanismene som skal evalueres, har blitt utformet sammen med MoH og sentrale nasjonale folkehelseinteressenter gjennom formativ forskning utført under en separat frittstående protokoll. I Benin vil PDMC bestå av 3-dagers behandlingskurs enten dihydroartemisinin-piperakin gitt i slutten av uke 2, 6 og 10 etter utskrivning. PDMC vil bestå av tre kurer med dihydroartemisinin-piperakin i slutten av uke 2, 6 og 10 etter utskrivning. Alle PDMC-kurs vil bli levert til barn i samfunnet av Community Health Worker (CHW)/Qualified Community Health Worker (ASCQ), koordinert av Regional Social Mobilization Research and Support Officer (CRAMS). Et tildelingsforhold på 1:1:1 vil bli brukt for å randomisere barn til en av de tre støttemekanismene (a, b og c). Arm "c" representerer kontrollarmen (ingen påminnelse), der CHWs/ASCQ vil bli forsynt med de 3 PDMC-kursene i samfunnet, uten andre tilnærminger til overholdelsesstøtte. Arm "a" vil omfatte telefonpåminnelser til CHW/ASCQ og arm "b", CRAMS-støtte gjennom månedlige besøk til CHW/ASCQ.

Alle deltakende barn vil motta standard sykehusbehandling for alvorlig anemi eller alvorlig malaria (blodoverføring, ofte kombinert parenteral artesunate, etterfulgt av en 3-dagers kur med artemether-lumefantrin (enten de opprinnelig hadde malaria eller ikke), som vil bli startet på sykehus så snart de er i stand til å ta orale medisiner. Mange barn vil sannsynligvis motta parenterale antibiotika så vel som en del av standarden for omsorg.

Økonomisk evaluering: Kostnaden for å levere intervensjonen fra leverandørens perspektiv og kostnaden for å motta intervensjonen fra mottakerens perspektiv vil bli vurdert gjennom en økonomisk evaluering (kostnadseffektivitetsanalyse) som involverer alle barn (og deres omsorgspersoner) som deltar i forsøkene i begge land. De samme deltakergruppene som er inkludert i akseptabilitets- og mulighetsstudien, så vel som ledere av sykehus og perifere anlegg, helsearbeidere som er ansvarlige for levering av PDMC-intervensjoner (inkludert helsearbeidere i lokalsamfunnet) vil bli bedt om å støtte kostnadene til leverandøren. Malariakontrollprogramledere, andre regionale, nasjonale og internasjonale interessenter vil bli bedt om å gi perspektiver på hvordan PDMC kan integreres med eksisterende generelle helse- og malariabudsjettstrukturer, og størrelsen og fleksibiliteten til relevante budsjetter. Denne informasjonen vil bli brukt til å informere en budsjettkonsekvensvurdering av oppskalering av PDMC.

Akseptabilitet og gjennomførbarhet: En kvalitativ studie for helsetjenester vil bli utført på en undergruppe av deltakere i studien som vil bli registrert mot slutten for å vurdere akseptabilitetsnivået til PDMC; tilpasninger til helsearbeideres arbeidspraksis for å implementere intervensjonen; oppfatninger av gjennomførbarheten av å implementere PDMC gjennom ulike leveringsmekanismer og generere anbefalinger for effektiv implementering og jobbhjelpere for å støtte oppskalering.

Effektevaluering endepunkter:

Det primære endepunktet er andelen barn med ufullstendig overholdelse av de 9 dosene av PDMC (tre kurer med 3-dagers behandlinger 3x3=9). Sekundære endepunkter inkluderer: i) forekomst av alle årsaker og malariaspesifikke reinnleggelser innen slutten av uke 14 etter utskrivning; ii) forekomst av alle årsaker og malariaspesifikke klinikkbesøk for syke barn innen 14 uker etter utskrivning; iii) forekomst av dødelighet av alle årsaker innen 14 uker etter utskrivning.

Økonomiske evalueringsendepunkter:

Det primære endepunktet er den inkrementelle kostnaden per DALY avverget for alternative PDMC-overholdelsesstøttestrategier (overholdelsesstøttealternativ A [Aa], overholdelsesstøttealternativ B [Ab]) uten overholdelsesstøtte (Ac), og med hverandre. Sekundære endepunkter inkluderer kostnad per ekstra barn som mottar en fullstendig dose PDMC, kostnad per avverget sykehusreinnleggelse, kostnad per barn som mottar en fullstendig dose, kostnad per reinnleggelseshendelse, kostnad per sykehus og kostnad per barn, og kostnad per barnedød; prosentvis endring i budsjett som kreves for å levere intervensjonen.

Akseptabilitet og gjennomførbarhet evaluering endepunkter: i) helseleverandør, leder og policy-interessenter aksept av regimet og oppfatninger av omsorgspersonens aksept og etterlevelse; ii) oppfatninger av helseleverandører, ledere og politiske interessenter om gjennomførbarheten av hver leveringsstrategi når de implementeres i stor skala, og tilpasninger til deres arbeidspraksis som kreves for å sikre effektiv implementering, og iii) omsorgsperson og helsepersonell aksepterer regimet og den alternative leveringen strategier i hvert forsøk.

Oppfølgingsprosedyrer: Omsorgspersoner for kvalifiserte barn vil bli kontaktet for potensiell deltakelse under sykehusinnleggelse av dedikert studiepersonell, og et samtykkeskjema vil bli administrert nær eller på utskrivningsdagen. To sykepleiere vil bli tildelt hvert sted for å føre tilsyn med rekruttering. Under veiledning av studiekoordinator vil de planlegge oppfølgingsbesøk etter randomisering. Etter at samtykke er innhentet og før utskrivning, vil husstandsadresser bli samlet inn, inkludert omsorgspersoners telefonkontakter. Studiepersonalet vil gjennomføre et husholdningsbesøk for å nøyaktig identifisere hjemmets plassering for fremtidige besøk, inkludert GPS-koordinater for å lette fremtidig identifikasjon av husholdninger. Et husholdningsspørreskjema vil bli administrert på dette tidspunktet, inkludert data for å vurdere sosioøkonomisk status. Før og under forsøket vil flere sensibiliseringsaktiviteter gjennomføres med helsearbeidere på stedet, helsearbeidere i lokalsamfunnet og ledere i lokalsamfunnet (ledere for landsbyer og underdistrikter) for å forklare formålet med studien. Møter med helsearbeidere på stedet vil også bli holdt med jevne mellomrom for å opprettholde deres forpliktelse til rettssaken og identifisere kvalifiserte barn. Det vil også bli holdt et årlig interessentmøte for å opprettholde nasjonalt engasjement og støtte.

Barn vil bli fulgt i 14 uker (dvs. fire uker etter siste PDMC-kurs) gjennom passiv overvåking av klinikkbesøk og sykehusinnleggelser. Hvert barn vil deretter bli sett til et studieavslutningsbesøk mot slutten av uke 14. Barn vil også bli besøkt hjemme for uanmeldte hjemmebesøk én til tre dager fra siste dag av siste dose av hver 3-dagers kur med PDMC-medisin for å vurdere etterlevelse.

Prøvestørrelse: En prøvestørrelse på 147 deltakere i kontrollarmen (c) og 147 i hver av de to intervensjonsarmene (a og b), totalt 441 deltakere, vil gi 90 % kraft til å oppdage en 50 % reduksjon i det primære endepunktet (andel av barn med ufullstendig overholdelse av de 9 dosene av PDMC) fra 36,8 % i kontrollarmen til 18,4 % (RR=0,50) i en av de to intervensjonsarmene ved bruk av en 1:1:1-allokering etter å ha tatt hensyn til de multiple sammenligningene (a = 0,025). Totalt 519 pasienter (173 per arm) vil bli rekruttert for å tillate et tap på 15 % ved oppfølging.

Forsøks effektivitetsanalyse: Risikoforhold og tilsvarende 95 % konfidensintervaller vil bli beregnet for å sammenligne behandlingseffekter ved bruk av generalisert lineær blandet modell (GLMM). Kovariatjusterte analyser for det primære endepunktet vil også bli utført ved å legge til forhåndsspesifiserte kovariater i ovennevnte ujusterte GLMM-analyse for å utlede den justerte RR (95 % KI). Den tilfeldige effekten for klynge vil bli fjernet hvis modellen ikke kan konvergere. Korreksjon av små utvalg vil bli vurdert gitt det relativt lave antallet klynger rekruttert ved å bruke justerte frihetsgrader til å følge t-fordelingen, i stedet for normalfordelingen, eller bootstrapping-metoden for å få gyldige variansestimater. En detaljert studiestatistisk analytisk plan for den endelige analysen, som vil erstatte studieprotokollen, vil bli utarbeidet under studien ved databaselås.

Økonomisk, akseptabel og gjennomførbarhetsevalueringsanalyse: Rammeanalyse vil bli brukt til å identifisere faktorer som påvirker effektiviteten og skalerbarheten til hver intervensjonsstrategi. Vi vil trekke på flere rammeverk der innledende koding vil være basert på nøkkelelementer ved å bruke et forhåndsdefinert PDMC-implementeringsrammeverk [9] og byggesteinene til helsesystemet som definert av Verdens helseorganisasjon [10]. Akseptabilitetsteorien vil trekke på Sekhons konstruksjoner av akseptabilitet [11] - affektiv holdning (generelle følelser rundt intervensjonen), belastning (oppfatning av innsats som trengs for å delta), etikk (passer med deres verdisystem), intervensjonssammenheng (forståelse av intervensjonen) og hvordan det fungerer), mulighetskostnader (hva må gis opp for å delta), opplevd effektivitet (oppfatning av intervensjonens evne til å nå målet), og selveffektivitet (føle at de kan gjøre det de trenger å gjøre for å delta) og utilsiktede konsekvenser.

Bivirkningsanalyse: AE-data vil bli samlet inn, men vil hovedsakelig presenteres på en beskrivende måte. Frekvensen og prosentene for hver hendelse vil bli indikert av intervensjonsarmen. Behandlingsutviklede bivirkninger er definert som bivirkninger som startet på eller etter dagen for den første dosen med studiemedisin. Uønskede hendelser som har manglende startdato vil bli ansett som behandlingsutløsende. Ingen formell statistisk testing vil bli utført.

Tidsramme og varighet av studien: Den totale varigheten av studien er 36 måneder (januar 2024–desember 2026), inkludert 9–12 måneder med studieforberedelse (januar–september 2024: protokollforberedelse og godkjenninger; oktober–desember 2024: studieforberedelse og oppsett), ca. 16-18 måneder med rekruttering og oppfølging (januar 2025-juni 2026) og 6-8 måneder med dataanalyse og rapportskriving (juli 2026 - desember 2026).

Godkjenninger fra etisk komité og nasjonale reguleringsmyndigheter vil bli innhentet før rettssaken starter.

Referanser:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et al. Sykelighet og dødelighet etter utskrivning hos barn innlagt med alvorlig anemi og andre helsetilstander i malaria-endemiske omgivelser i Afrika: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Høy sykelighet etter utskrivning hos ugandiske barn med alvorlig malariaanemi eller cerebral malaria. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Alvorlig ervervet anemi i Afrika: nye konsepter. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et al. Malaria Kjemoprevensjon i behandling etter utskrivning av alvorlig anemi. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ, et al. Forebygging av tilbakefall av anemi hos gambiske barn etter utskrivning fra sykehus. PloS one 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Intermitterende forebyggende terapi for malaria med månedlig artemeter-lumefantrin for behandling etter utskrivning av alvorlig anemi hos barn i alderen 4-59 måneder i det sørlige Malawi: en multisenter, randomisert, placebokontrollert studie. The Lancet Infectious diseases 2012; 12(3): 191-200.
7. Verdens helseorganisasjons globale malariaprogram. WHOs retningslinjer for malaria - 3. juni 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Genève, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, et al. Overholdelse av fellesskap versus anleggsbasert levering av månedlig malariakjemoprevensjon med dihydroartemisinin-piperakin for behandling etter utskrivning av alvorlig anemi hos malawiske barn: En randomisert klyngestudie. PloS one 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Fremme implementering av helsetjenesteforskningsfunn i praksis: et konsolidert rammeverk for å fremme implementeringsvitenskap. Implementer Sci 2009; 4:50.
10. Verdens helseorganisasjon. Everybodys Business: Strengthening Health Systems to Improve Health Outcomes: Framework for Action. Genève, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf åpnet 7. juni 2014 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Akseptabilitet av helseintervensjoner: en oversikt over gjennomganger og utvikling av et teoretisk rammeverk. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88