Próba wdrożenia chemioprewencji malarii po wypisaniu ze szpitala w Beninie (PDMC-SL)

Wprowadzenie: Ciężka niedokrwistość jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności dzieci na obszarach Afryki Subsaharyjskiej, gdzie malaria jest endemiczna, i jest przyczyną dużej części hospitalizacji dzieci i śmiertelności wewnątrzszpitalnej [1] Jednak te dzieci również pozostają w grupie wysokiego ryzyka śmierci lub ponownego przyjęcia do szpitala po wypisaniu ze szpitala z powodu szerokiego zakresu czynników klinicznych, epidemiologicznych, behawioralnych i żywieniowych [2,3]. Niedawne badanie przeprowadzone w Afryce Wschodniej wykazało, że około jedna trzecia dzieci wypisanych do domu po wyzdrowieniu z ciężkiej niedokrwistości została ponownie przyjęta do szpitala lub zmarła w ciągu pierwszych 6 miesięcy po wypisaniu ze szpitala [4]. W obszarach wysoce endemicznych malaria jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności po wypisaniu ze szpitala [5,6].

W czerwcu 2022 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleciła PDMC w leczeniu po wypisaniu ze szpitala dzieci z ciężką niedokrwistością w placówkach o umiarkowanym lub wysokim nasileniu całorocznej transmisji malarii w celu ograniczenia liczby ponownych hospitalizacji i zgonów po wypisaniu ze szpitala [7,8]. Jednakże nie ma oczywistej platformy dostarczania PDMC, w przeciwieństwie do przerywanego leczenia zapobiegawczego u niemowląt (IPTi) i kobiet w ciąży (IPTp). Ponadto potencjalnym ograniczeniem PDMC jest przestrzeganie 3-dniowego schematu dawkowania, który podawany jest trzy razy w miesiącu po wypisaniu ze szpitala. Dlatego pilnie potrzebne są badania wdrożeniowe, aby wesprzeć wprowadzenie i zwiększenie skali PDMC. Proponujemy przeprowadzenie dwóch prób wdrożeniowych w celu oceny strategii dostarczania w celu optymalizacji przestrzegania PDMC w różnych kontekstach: jednej w Afryce Wschodniej (Kenia) i jednej w Afryce Zachodniej (Benin). Aktualny protokół przedstawia opis procesu w Beninie.

Uzasadnienie badania: Zalecenie WHO podkreśliło potrzebę przeprowadzenia badań wdrożeniowych w zakresie optymalnych strategii dostarczania PDMC, aby pomóc w podejmowaniu decyzji. W zaleceniu WHO nie zawarto zalecenia, jaki lek przeciwmalaryczny należy stosować i jak najlepiej podawać PDMC, wskazując, że decyzje te mają być podejmowane na poziomie krajowym i dostosowywane do kontekstu lokalnego. Co ważne, w zaleceniu nie zaleca się stosowania żadnego konkretnego leku ani schematu leczenia w leczeniu PDMC, stwierdzając, że „w trzech badaniach stosowano SP, AL i DP i uznano, że wszystkie schematy są skuteczne w leczeniu PDMC” oraz „leki stosowane w leczeniu PDMC mogą być taki sam jak leczenie pierwszego rzutu malarii, ale preferowany jest lek alternatywny”. Zalecenie nie zawiera również wskazówek dotyczących optymalnych mechanizmów realizacji zapewniających opiekunom schemat chemioprewencji po wypisaniu ze szpitala w sposób promujący przestrzeganie zaleceń i wpływ na zdrowie publiczne. Głównym wyzwaniem związanym z wdrażaniem PDMC jest brak istniejącej platformy, którą można by wykorzystać do jego realizacji. Kontrastuje to z innymi strategiami zapobiegania malarii, takimi jak sezonowa chemioprewencja malarii (SMC), przerywane leczenie profilaktyczne u kobiet w ciąży (IPTp) i całoroczna chemioprewencja malarii (PMC, wcześniej znana jako IPTi) oraz niedawno zalecana szczepionka przeciwko malarii RTS,S . Obecnie dowody dotyczące wdrożenia PDMC ograniczają się do pojedynczej próby wdrożenia w Malawi [8]. Ponadto należy pamiętać, że systemy opieki zdrowotnej, szczególnie w społeczeństwie, różnią się w zależności od kraju. Nie jest znane przestrzeganie miesięcznych 3-dniowych kursów PDMC po wypisaniu ze szpitala w rzeczywistych warunkach.

Cele badania:

Głównym celem jest określenie skuteczności różnych strategii wspierania przestrzegania zasad w celu optymalizacji przestrzegania PDMC przez użytkownika końcowego. Cele drugorzędne obejmują: i) określenie skuteczności klinicznej różnych strategii dostarczania PDMC (ponowne przyjęcia z jakiejkolwiek przyczyny i związane z malarią oraz wizyty w poradniach chorych dzieci, śmiertelność z dowolnej przyczyny); ii) ocenić skuteczność mechanizmów powiązań pomiędzy różnymi poziomami placówek opieki zdrowotnej wzdłuż kontinuum realizacji PDMC; iii) określić akceptowalność i wykonalność różnych strategii wspierania realizacji i przestrzegania PDMC; iv) określić przyrostową efektywność kosztową (koszt na DALY, którego udało się uniknąć) różnych strategii dostarczania PDMC i wsparcia przestrzegania zaleceń.

Projekt badania: Badanie to trójramienne, indywidualnie randomizowane badanie oceniające strategie wspierania przestrzegania zaleceń w celu poprawy przestrzegania przez użytkownika końcowego trzech kursów PDMC. Jej celem jest przełożenie wyników badań PDMC na wytyczne polityki krajowej i zachęcenie do ich przyjęcia w praktyce klinicznej, zapewniając opiekunom bezbronnych dzieci w Beninie i szerzej w Afryce Subsaharyjskiej dostęp do ratujących życie, sprawdzonych leków, które pomagają zapobiegać lub zmniejszyć liczbę ponownych hospitalizacji i zgonów.

Miejsca badawcze: W badaniu w Beninie zostaną uwzględnione dwie placówki służby zdrowia oferujące transfuzję krwi. Rekrutacja będzie konkurencyjna pomiędzy dwoma wybranymi szpitalami przez około 14 miesięcy, aby osiągnąć wielkość próby badawczej. W pierwszym ośrodku, CHU-MEL, występuje wyższa roczna zapadalność na ciężką niedokrwistość (około 800–1000 przypadków rocznie) niż w drugim ośrodku, ośrodku szpitala departamentalnego w Goho. W związku z tym odsetek uczestników zapisanych do CHU-MEL może być nieco wyższy niż w Goho.

Badana populacja:

Kryteria włączenia: dzieci w wieku poniżej 10 lat, w okresie rekonwalescencji, o masie ciała większej lub równej 5 kg, przyjęte z powodu ciężkiej niedokrwistości (hemoglobina poniżej 5 g/dl) lub ciężkiej malarii; stabilny klinicznie, zdolny do przyjmowania leków doustnych lub przejścia na leki doustne; po transfuzji Hb poniżej 5g/dl.

Kryteria wykluczenia: utrata krwi na skutek urazu, nowotworu złośliwego, znanych zaburzeń krwawienia lub niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, znana nadwrażliwość na badany lek, znane choroby serca, nierezydent na obszarze objętym badaniem, wcześniejszy udział w badaniu, znana w momencie rejestracji konieczność przyjmowania zabronionych leków i zaplanowaną operację w ciągu 6-miesięcznego okresu badania. Zakażenie wirusem HIV i profilaktyka kotrimoksazolem nie stanowią kryteriów wykluczających.

Interwencja w badaniu: Ostateczny wybór leku, strategia podawania i mechanizmy wspierające przestrzeganie zaleceń, które mają zostać poddane ocenie, zostały opracowane wspólnie z Ministerstwem Zdrowia i kluczowymi interesariuszami krajowego zdrowia publicznego w drodze badań kształtujących przeprowadzonych w ramach odrębnego, niezależnego protokołu. W Beninie PDMC będzie obejmować 3-dniowe kursy leczenia dihydroartemizyniną i piperachiną podawaną pod koniec 2., 6. i 10. tygodnia po wypisaniu ze szpitala. PDMC będzie składać się z trzech kursów dihydroartemizyniny z piperachiną pod koniec 2., 6. i 10. tygodnia po wypisaniu ze szpitala. Wszystkie kursy PDMC będą prowadzone dzieciom w społeczności przez pracownika służby zdrowia społeczności (CHW)/wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia społeczności (ASCQ), koordynowanego przez regionalnego specjalistę ds. badań i wsparcia w zakresie mobilizacji społecznej (CRAMS). Do losowego przydziału dzieci do jednego z trzech mechanizmów wspierających przestrzeganie zaleceń (a, b i c) zostanie zastosowany współczynnik alokacji 1:1:1. Ramię „c” reprezentuje ramię kontrolne (bez przypomnienia), w którym CHW/ASCQ otrzymają 3 kursy PDMC w społeczności, bez żadnych innych metod wspierania przestrzegania zaleceń. Uzbrojenie „a” będzie obejmować przypomnienia telefoniczne do CHW/ASCQ, a uzbrojenie „b”, wsparcie CRAMS poprzez comiesięczne wizyty w CHW/ASCQ.

Wszystkie uczestniczące dzieci otrzymają standardową opiekę szpitalną z powodu ciężkiej anemii lub ciężkiej malarii (transfuzja krwi, często w połączeniu z artesunatem pozajelitowym, a następnie rozpocznie się 3-dniowy kurs artemeter-lumefantryny (niezależnie od tego, czy początkowo chorowały na malarię, czy nie), który zostanie rozpoczęty w szpitalu, gdy tylko będą mogli przyjmować leki doustne. Wiele dzieci prawdopodobnie będzie otrzymywać antybiotyki pozajelitowe jako część standardowego leczenia.

Ocena ekonomiczna: Koszt dostarczenia interwencji z perspektywy świadczeniodawców i koszt otrzymania interwencji z perspektywy beneficjenta zostaną oszacowane poprzez ocenę ekonomiczną (analizę opłacalności) obejmującą wszystkie dzieci (i ich opiekunów) uczestniczące w badaniach w oba kraje. Do wsparcia wyceny dostawcy zostaną poproszone te same grupy uczestników uwzględnione w studium akceptowalności i wykonalności, a także kierownicy szpitali i placówek peryferyjnych, pracownicy służby zdrowia odpowiedzialni za świadczenie interwencji PDMC (w tym pracownicy służby zdrowia zajmujący się środowiskiem lokalnym). Kierownicy programów zwalczania malarii oraz inne zainteresowane strony na szczeblu regionalnym, krajowym i międzynarodowym zostaną poproszone o przedstawienie perspektyw dotyczących możliwości integracji PDMC z istniejącymi strukturami budżetowymi dotyczącymi zdrowia ogólnego i malarii oraz wielkości i elastyczności odpowiednich budżetów. Informacje te zostaną wykorzystane do oceny wpływu na budżet zwiększenia PDMC.

Akceptowalność i wykonalność: Badanie jakościowe usług zdrowotnych zostanie przeprowadzone na podzbiorze uczestników badania, którzy zostaną włączeni pod koniec badania, w celu oceny poziomu akceptowalności PDMC; dostosowania praktyk pracy pracowników służby zdrowia w celu wdrożenia interwencji; postrzeganie wykonalności wdrożenia PDMC za pomocą różnych mechanizmów realizacji i generowanie zaleceń dotyczących skutecznego wdrożenia oraz doradców zawodowych w celu wspierania zwiększania skali.

Punkty końcowe oceny efektywności:

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek dzieci, które nie w pełni przestrzegały 9 dawek PDMC (trzy kursy 3-dniowego leczenia 3x3=9). Drugorzędowe punkty końcowe obejmują: i) częstość ponownych hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny i związanych z malarią do końca 14. tygodnia po wypisaniu ze szpitala; ii) częstość wizyt w przychodniach chorych dzieci z jakiejkolwiek przyczyny i związanych z malarią w ciągu 14 tygodni od wypisu ze szpitala; iii) częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 14 tygodni po wypisaniu ze szpitala.

Punkty końcowe oceny ekonomicznej:

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przyrostowy koszt na DALY, którego udało się uniknąć, w przypadku alternatywnych strategii wspierania przestrzegania przestrzegania zaleceń PDMC (opcja wsparcia przestrzegania przestrzegania zasad A [Aa], opcja wsparcia przestrzegania przestrzegania zasad B [Ab]) bez wsparcia w przestrzeganiu zaleceń (Ac) i pomiędzy sobą. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują koszt na dodatkowe dziecko, które otrzymało pełną dawkę PDMC, koszt na uniknięcie ponownej hospitalizacji, koszt na dziecko, które otrzymało pełną dawkę, koszt na jedno zdarzenie związane z ponownym przyjęciem, koszt na szpital i koszt na dziecko oraz koszt na śmierć dziecka; procentowa zmiana budżetu wymaganego do realizacji interwencji.

Punkty końcowe oceny akceptowalności i wykonalności: i) świadczeniodawca, menedżer i interesariusze polityczni, akceptacja schematu oraz postrzeganie akceptacji i przestrzegania przez opiekuna; ii) postrzeganie przez świadczeniodawców, menedżerów i interesariuszy polityki wykonalności każdej strategii świadczenia usług w przypadku wdrożenia na dużą skalę oraz dostosowań do ich praktyk roboczych wymaganych do zapewnienia skutecznego wdrożenia, oraz iii) akceptację schematu i alternatywnego porodu przez opiekunów i pracowników służby zdrowia strategii w każdej próbie.

Procedury uzupełniające: Opiekunowie kwalifikujących się dzieci zostaną poproszeni o potencjalny udział w trakcie hospitalizacji przez oddany personel badawczy, a formularz zgody zostanie sporządzony w pobliżu wypisu lub w dniu wypisu. Do każdego ośrodka zostaną przydzielone dwie pielęgniarki, które będą nadzorować rekrutację. Pod nadzorem koordynatora badania zaplanują wizyty kontrolne po randomizacji. Po uzyskaniu zgody, a przed wypisem zbierane będą adresy gospodarstw domowych, w tym kontakty telefoniczne opiekunów. Personel badawczy przeprowadzi wizytę w gospodarstwie domowym, aby dokładnie określić lokalizację domów na potrzeby przyszłych wizyt, w tym współrzędne GPS, aby ułatwić przyszłą identyfikację gospodarstw domowych. W tym czasie zostanie przeprowadzony kwestionariusz gospodarstwa domowego zawierający dane umożliwiające ocenę statusu społeczno-ekonomicznego. Przed badaniem i w jego trakcie zostanie przeprowadzonych kilka działań uwrażliwiających z pracownikami służby zdrowia na miejscu, pracownikami służby zdrowia zajmującymi się ochroną środowiska oraz liderami społeczności lokalnych (wójtami i sołtysami), aby wyjaśnić cel badania. Okresowo będą się także odbywać spotkania z pracownikami służby zdrowia na miejscu, aby podtrzymać ich zaangażowanie w badanie i zidentyfikować kwalifikujące się dzieci. W celu utrzymania zaangażowania i wsparcia na poziomie krajowym odbędzie się również coroczne spotkanie zainteresowanych stron.

Dzieci będą obserwowane przez 14 tygodni (tj. cztery tygodnie po ostatnim kursie PDMC) w drodze biernego nadzoru wizyt w klinice i hospitalizacji. Każde dziecko zostanie następnie przyjęte na wizytę końcową pod koniec 14. tygodnia badania. Dzieci będą także odwiedzane w domu w ramach niezapowiedzianych wizyt domowych od jednego do trzech dni od ostatniego dnia przyjęcia ostatniej dawki każdego 3-dniowego cyklu leczenia PDMC w celu oceny przestrzegania zaleceń.

Wielkość próby: Wielkość próby wynosząca 147 uczestników w ramieniu kontrolnym (c) i 147 uczestników w każdym z dwóch ramion interwencji (aib), łącznie 441 uczestników, zapewniłaby 90% mocy do wykrycia 50% redukcji pierwszorzędowego punktu końcowego (odsetek dzieci niecałkowicie przestrzegających 9 dawek PDMC) od 36,8% w ramieniu kontrolnym do 18,4% (RR=0,50) w którymkolwiek z dwóch ramion interwencji przy zastosowaniu alokacji 1:1:1 po uwzględnieniu wielokrotnych porównań (α = 0,025). Zrekrutowanych zostanie ogółem 519 pacjentów (173 na ramię), aby uwzględnić 15% strat w okresie obserwacji.

Analiza skuteczności badania: Współczynniki ryzyka i odpowiadające im 95% przedziały ufności zostaną obliczone w celu porównania efektów leczenia przy użyciu uogólnionego liniowego modelu mieszanego (GLMM). Analizy skorygowane o współzmienne dla głównego punktu końcowego zostaną również przeprowadzone poprzez dodanie wcześniej określonych zmiennych towarzyszących do powyższej nieskorygowanej analizy GLMM w celu uzyskania skorygowanego RR (95% CI). Losowy efekt skupienia zostanie usunięty, jeśli model nie będzie zbieżny. Rozważona zostanie korekta na małej próbie, biorąc pod uwagę stosunkowo małą liczbę klastrów rekrutowanych przy użyciu skorygowanych stopni swobody w celu śledzenia rozkładu t, a nie rozkładu normalnego lub metody ładowania początkowego w celu uzyskania prawidłowych estymatorów wariancji. Szczegółowy statystyczny plan analityczny badania do analizy końcowej, który zastąpi protokół badania, zostanie sporządzony w trakcie badania po zamknięciu bazy danych.

Analiza oceny ekonomicznej, akceptowalności i wykonalności: Analiza ramowa zostanie wykorzystana do zidentyfikowania czynników wpływających na skuteczność i skalowalność każdej strategii realizacji interwencji. Będziemy korzystać z wielu ram, w których początkowe kodowanie będzie opierać się na kluczowych elementach przy użyciu wcześniej zdefiniowanych ram wdrażania PDMC [9] i elementów składowych systemu opieki zdrowotnej zdefiniowanych przez Światową Organizację Zdrowia [10]. Teoria akceptowalności będzie opierać się na konstrukcjach akceptowalności Sekhona [11] - postawie afektywnej (ogólne odczucia na temat interwencji), obciążeniu (postrzeganie wysiłku potrzebnego do wzięcia udziału), etyczności (dopasowanie do własnego systemu wartości), spójności interwencji (zrozumienie interwencji) i jak to działa), koszty alternatywne (z czego należy zrezygnować, aby wziąć udział), postrzegana skuteczność (postrzeganie zdolności interwencji do osiągnięcia celu) i poczucie własnej skuteczności (poczucie, że mogą zrobić wszystko, co muszą, aby wziąć udział) i niezamierzone konsekwencje.

Analiza zdarzeń niepożądanych: Dane dotyczące działań niepożądanych zostaną zebrane, ale zostaną przedstawione głównie w sposób opisowy. Częstotliwość i odsetek każdego zdarzenia zostaną wskazane przez ramię interwencyjne. Zdarzenia niepożądane powstałe w wyniku leczenia definiuje się jako zdarzenia niepożądane, które rozpoczęły się w dniu lub po dniu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku. Zdarzenia niepożądane, którym brakuje daty wystąpienia, będą uznawane za powstałe w związku z leczeniem. Nie będą przeprowadzane żadne formalne badania statystyczne.

Ramy czasowe i czas trwania badania: Całkowity czas trwania badania wynosi 36 miesięcy (styczeń 2024 r. – grudzień 2026 r.), w tym 9–12 miesięcy przygotowań do badania (styczeń – wrzesień 2024 r.: przygotowanie protokołu i zatwierdzenie; październik – grudzień 2024 r.: przygotowanie badania i konfiguracja), około 16–18 miesięcy rekrutacji i obserwacji (styczeń 2025–czerwiec 2026) oraz 6–8 miesięcy analizy danych i pisania raportów (lipiec 2026–grudzień 2026).

Przed rozpoczęciem badania zostaną uzyskane zgody komisji etycznej i krajowych organów regulacyjnych.

Referencje:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S i in. Zachorowalność i śmiertelność po wypisie ze szpitala u dzieci przyjętych z powodu ciężkiej niedokrwistości i innych schorzeń w krajach endemicznych dla malarii w Afryce: przegląd systematyczny i metaanaliza. Lancet Child Adolesc Zdrowie 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Wysoka zachorowalność po wypisaniu ze szpitala u ugandyjskich dzieci z ciężką niedokrwistością malaryczną lub malarią mózgową. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Ciężka anemia nabyta w Afryce: nowe koncepcje. Br J. Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R i in. Chemoprofilaktyka malarii w leczeniu ciężkiej niedokrwistości po wypisie ze szpitala. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ i in. Zapobieganie nawrotom anemii u dzieci z Gambii po wypisaniu ze szpitala. PLOS jeden 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Przerywana terapia zapobiegawcza malarii za pomocą comiesięcznej artemeteru-lumefantryny do leczenia ciężkiej niedokrwistości po wypisie ze szpitala u dzieci w wieku 4–59 miesięcy w południowym Malawi: wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo. Choroby zakaźne The Lancet 2012; 12 ust. 3): 191-200.
7. Światowy program malarii Światowej Organizacji Zdrowia. Wytyczne WHO dotyczące malarii – 3 czerwca 2022 r. (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Genewa, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M i in. Przestrzeganie społeczności a dostarczanie w placówkach comiesięcznej chemioprewencji malarii za pomocą dihydroartemizyniny-piperachiny w leczeniu ciężkiej niedokrwistości po wypisaniu ze szpitala u malawijskich dzieci: randomizowane badanie klastrowe. PloS jeden 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Wspieranie wdrażania wyników badań dotyczących usług zdrowotnych w praktyce: skonsolidowane ramy rozwoju nauki o wdrażaniu. Wdrażanie Nauki 2009; 4:50.
10. Światowa Organizacja Zdrowia. Firma Everys Business: Wzmocnienie systemów opieki zdrowotnej w celu poprawy wyników zdrowotnych: Ramy działania. Geneva, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf, dostęp: 7 czerwca 2014 r. 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Akceptowalność interwencji w zakresie opieki zdrowotnej: przegląd przeglądów i rozwój ram teoretycznych. BMC Health Serv Res 2017; 17 ust. 1: 88