Implementeringsforsøg efter udskrivning af malaria kemoprævention i Benin (PDMC-SL)

Introduktion: Alvorlig anæmi er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed hos børn i malaria-endemiske områder i Afrika syd for Sahara, og tegner sig for en stor del af pædiatriske hospitalsindlæggelser og dødelighed på hospitaler [1] Disse børn forbliver dog også i høj risiko at dø eller blive genindlagt efter udskrivning fra hospitalet på grund af en lang række kliniske, epidemiologiske, adfærdsmæssige og ernæringsmæssige faktorer [2,3]. Et nyligt forsøg i Østafrika viste, at omkring en tredjedel af udskrevne børn efter bedring efter svær anæmi blev genindlagt eller døde i de første 6 måneder efter udskrivelsen [4]. I meget endemiske omgivelser er malaria en væsentlig årsag til denne sygelighed og dødelighed efter udskrivning [5,6].

I juni 2022 anbefalede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) PDMC til behandling efter udskrivning af børn med svær anæmi i omgivelser med moderat til høj flerårig malariatransmission for at reducere hospitalsgenindlæggelser og dødsfald efter udskrivelse [7,8]. Der er dog ingen oplagt leveringsplatform for PDMC, i modsætning til intermitterende forebyggende behandling hos spædbørn (IPTi) eller gravide kvinder (IPTp). Desuden er en potentiel begrænsning af PDMC overholdelse af 3-dages doseringsregimet, som gives hver måned tre gange efter udskrivelsen. Derfor er der et presserende behov for implementeringsforskning for at understøtte indførelsen og opskaleringen af ​​PDMC. Vi foreslår at udføre to implementeringsforsøg for at evaluere leveringsstrategier for at optimere overholdelse af PDMC i forskellige sammenhænge: en i Østafrika (Kenya) og en i Vestafrika (Benin). Den nuværende protokol præsenterer forsøgsbeskrivelsen i Benin.

Rationale for forsøget: WHO-anbefalingen fremhævede behovet for implementeringsforskning om optimale leveringsstrategier for PDMC for at hjælpe med at vejlede beslutningstagningen. WHO-anbefalingen stoppede med at anbefale, hvilket antimalariamiddel, der skulle anvendes, og hvordan man bedst afleverer PDMC, hvilket indikerer, at disse beslutninger skal træffes på nationalt plan og tilpasses til lokale sammenhænge. Det er vigtigt, at anbefalingen ikke anbefaler et specifikt lægemiddel eller regime, der skal bruges til PDMC, idet det angiver "SP, AL og DP blev brugt i tre forsøg, og alle regimer blev fundet at være effektive til PDMC" og "medicinen brugt til PDMC kan være det samme som førstelinjebehandlingen af ​​malaria, men en alternativ medicin foretrækkes". Anbefalingen giver heller ikke vejledning om den eller de optimale leveringsmekanismer til at give kemopræventionsregimet efter udskrivelsen til plejepersonale på en måde, der fremmer overholdelse og indvirkning på folkesundheden. En stor udfordring med at implementere PDMC er, at der ikke er nogen eksisterende platform, der kan bruges til leveringen. Dette er i modsætning til andre malariaforebyggelsesstrategier, såsom sæsonbestemt malaria kemoprævention (SMC), intermitterende forebyggende behandling hos gravide kvinder (IPTp) og perennial malaria kemoprevention (PMC, tidligere kendt som IPTi) og den nyligt anbefalede RTS,S malariavaccine . I øjeblikket er evidensen for, hvordan man implementerer PDMC, begrænset til et enkelt implementeringsforsøg i Malawi [8]. Desuden skal det forstås, at sundhedssystemerne, især i samfundet, varierer fra land til land. Overholdelsen af ​​månedlige 3-dages kurser af PDMC efter udskrivelse under virkelige forhold er ukendt.

Studiemål:

Det primære mål er at bestemme effektiviteten af ​​forskellige overholdelsesstøttestrategier for at optimere slutbrugerens overholdelse af PDMC. Sekundære mål er at: i) bestemme den kliniske effektivitet af de forskellige PDMC leveringsstrategier (alle årsager og malaria-specifikke genindlæggelser og syge børns klinikbesøg, dødelighed af alle årsager); ii) evaluere effektiviteten af ​​koblingsmekanismerne mellem de forskellige sundhedsfaciliteters niveauer langs PDMC leveringskontinuummet; iii) bestemme acceptabiliteten og gennemførligheden af ​​de forskellige PDMC-leverings- og overholdelsesstøttestrategier; iv) bestemme den trinvise omkostningseffektivitet (omkostning pr. DALY afværget) af de forskellige PDMC-leverings- og overholdelsesstøttestrategier.

Undersøgelsesdesign: Forsøget er et tre-arms, individuelt randomiseret forsøg, der evaluerer overholdelsesstøttestrategier for at forbedre slutbrugerens overholdelse af de tre PDMC-kurser. Dens mål er at omsætte PDMC-forskningsresultater til nationale politiske retningslinjer og tilskynde til deres vedtagelse i klinisk praksis, hvilket sikrer, at omsorgspersoner for sårbare børn i Benin og mere bredt på tværs af Afrika syd for Sahara får adgang til livreddende, dokumenteret medicin, der hjælper med at forebygge eller reducere hospitalsgenindlæggelser og dødsfald.

Undersøgelsessteder: To sundhedsfaciliteter med blodtransfusionstjenester vil inkluderes i forsøget i Benin. Rekrutteringen vil være konkurrencedygtig mellem de to udvalgte hospitaler over cirka 14 måneder for at nå undersøgelsens stikprøvestørrelse. Det første sted, CHU-MEL, har en højere årlig forekomst af svær anæmi (ca. 800-1000 tilfælde pr. år) end det andet sted, Goho afdelingshospitalcenter. Derfor kan andelen af ​​deltagere tilmeldt CHU-MEL være lidt højere end i Goho.

Undersøgelsespopulation:

Inklusionskriterier: rekonvalescente børn under 10 år, der vejer over eller lig med 5 kg, indlagt med svær anæmi (hæmoglobin under 5 g/dL) eller svær malaria; klinisk stabil, i stand til at tage eller skifte til oral medicin; post-transfusion Hb under 5g/dL.

Eksklusionskriterier: blodtab på grund af traumer, malignitet, kendte blødningsforstyrrelser eller seglcellesygdom, kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet, kendte hjertesygdomme, ikke-boende i undersøgelsesområdet, tidligere deltagelse i undersøgelsen, kendt behov ved tilmelding til forbudt medicin og planlagt operation i løbet af undersøgelsens 6-måneders forløb. HIV-infektion og cotrimoxazolprofylakse er ikke eksklusionskriterier.

Undersøgelsesintervention: Det endelige valg af lægemiddel, leveringsstrategien og overholdelsesstøttemekanismerne, der skal evalueres, er blevet designet sammen med MoH og centrale nationale interessenter i folkesundheden gennem formativ forskning udført under en separat selvstændig protokol. I Benin vil PDMC omfatte 3-dages behandlingsforløb enten dihydroartemisinin-piperaquin givet i slutningen af ​​uge 2, 6 og 10 efter udskrivelsen. PDMC vil bestå af tre forløb med dihydroartemisinin-piperaquin i slutningen af ​​uge 2, 6 og 10 efter udskrivelsen. Alle PDMC-kurser vil blive leveret til børn i lokalsamfundet af Community Health Worker (CHW)/Qualified Community Health Worker (ASCQ), koordineret af Regional Social Mobilization Research and Support Officer (CRAMS). Et tildelingsforhold på 1:1:1 vil blive brugt til at randomisere børn til en af ​​de tre adhærensstøttemekanismer (a, b og c). Arm "c" repræsenterer kontrolarmen (ingen påmindelse), hvor CHW'er/ASCQ vil blive forsynet med de 3 PDMC-kurser i samfundet, uden andre tilgange til støtte til overholdelse. Arm "a" vil omfatte telefonpåmindelser til CHW/ASCQ og arm "b", CRAMS-støtte gennem månedlige besøg hos CHW/ASCQ.

Alle deltagende børn vil modtage standardbehandling på hospitalet for svær anæmi eller svær malaria (blodtransfusion, ofte kombineret parenteral artesunate, efterfulgt af et 3-dages kursus med artemether-lumefantrin (uanset om de oprindeligt havde malaria eller ej), som vil blive påbegyndt på hospitalet, så snart de er i stand til at tage oral medicin. Mange børn vil sandsynligvis modtage parenterale antibiotika såvel som en del af standarden for pleje.

Økonomisk evaluering: Omkostningerne ved at levere interventionen fra udbyderens perspektiv og omkostningerne ved at modtage interventionen fra modtagerens perspektiv vil blive vurderet gennem en økonomisk evaluering (omkostningseffektivitetsanalyse), der involverer alle børn (og deres omsorgspersoner), der deltager i forsøgene i begge lande. De samme deltagergrupper, der er inkluderet i accept- og gennemførlighedsundersøgelsen, såvel som ledere af hospitaler og perifere faciliteter, sundhedsarbejdere, der er ansvarlige for levering af PDMC-interventioner (inklusive sundhedspersonale i lokalsamfundet), vil blive anmodet om at støtte udbyderens omkostninger. Malariakontrolprogramledere, andre regionale, nationale og internationale interessenter vil blive bedt om at give perspektiver på, hvordan PDMC kunne integreres med eksisterende generelle sundheds- og malariabudgetstrukturer og størrelsen og fleksibiliteten af ​​relevante budgetter. Disse oplysninger vil blive brugt til at informere en budgetkonsekvensvurdering af opskalering af PDMC.

Acceptabilitet og gennemførlighed: En kvalitativ undersøgelse af sundhedstjenester vil blive udført på en undergruppe af deltagere i forsøget, som vil blive tilmeldt mod slutningen for at vurdere niveauet af accept af PDMC; tilpasninger til sundhedsarbejderes arbejdspraksis for at implementere interventionen; opfattelse af gennemførligheden af ​​at implementere PDMC gennem forskellige leveringsmekanismer og generere anbefalinger til effektiv implementering og jobhjælpere til at understøtte opskalering.

Effektivitetsevaluering endepunkter:

Det primære endepunkt er andelen af ​​børn med ufuldstændig overholdelse af de 9 doser af PDMC (tre forløb af 3-dages behandlinger 3x3=9). Sekundære endepunkter omfatter: i) forekomst af alle årsager og malaria-specifikke genindlæggelser ved udgangen af ​​uge 14 efter udskrivelse; ii) forekomst af alle årsager og malariaspecifikke syge-børnsklinikbesøg inden 14 uger efter udskrivelse; iii) forekomst af dødelighed af alle årsager senest 14 uger efter udskrivelsen.

Økonomisk evaluerings endepunkter:

Det primære endepunkt er de trinvise omkostninger pr. DALY, der afværges for alternative PDMC-adhærensstøttestrategier (adhærensstøttemulighed A [Aa], adhærensstøttemulighed B [Ab]) uden adhærensstøtte (Ac) og med hinanden. Sekundære endepunkter inkluderer omkostninger pr. ekstra barn, der modtager en komplet dosis af PDMC, omkostninger pr. hospitalsgenindlæggelse afværget, omkostning pr. barn, der modtager en komplet dosis, omkostninger pr. genindlæggelseshændelse, omkostninger pr. hospital og omkostning pr. barn og omkostning pr. procentvis ændring i budget, der kræves for at udføre interventionen.

Acceptabilitet og gennemførlighedsevaluering endepunkter: i) sundhedsudbyder, leder og politikinteressenter accept af kuren og opfattelser af omsorgsgivers accept og overholdelse; ii) sundhedsudbyders, ledere og politiske interessenters opfattelse af gennemførligheden af ​​hver leveringsstrategi, når den implementeres i stor skala, og tilpasninger til deres arbejdspraksis, der kræves for at sikre effektiv implementering, og iii) plejepersonalet og sundhedspersonalets accept af kuren og den alternative levering strategier i hvert forsøg.

Opfølgningsprocedurer: Omsorgspersoner for berettigede børn vil blive kontaktet for potentiel deltagelse under indlæggelse af dedikeret undersøgelsespersonale, og en samtykkeerklæring vil blive administreret i nærheden af ​​eller på udskrivelsesdagen. To sygeplejersker vil blive tilknyttet hvert sted til at føre tilsyn med rekruttering. Under supervision af studiekoordinatoren planlægger de opfølgende besøg efter randomisering. Efter samtykke er indhentet og før udskrivelse, vil husstandsadresser blive indsamlet, herunder plejepersonales telefonkontakter. Undersøgelsespersonalet vil gennemføre et husstandsbesøg for nøjagtigt at identificere hjemmets placering for fremtidige besøg, herunder GPS-koordinater for at lette fremtidig identifikation af husstande. Et husstandsspørgeskema vil blive administreret på dette tidspunkt, herunder data for at vurdere socioøkonomisk status. Før og under forsøget vil der blive gennemført adskillige sensibiliseringsaktiviteter med sundhedsarbejdere på stedet, lokale sundhedsarbejdere og lokale samfundsledere (ledere af landsbyer og underdistrikter) for at forklare formålet med undersøgelsen. Møder med sundhedspersonale på stedet vil også blive afholdt med jævne mellemrum for at fastholde deres engagement i forsøget og identificere berettigede børn. Der vil også blive afholdt et årligt interessentmøde for at opretholde nationalt engagement og støtte.

Børn vil blive fulgt i 14 uger (dvs. fire uger efter sidste PDMC-forløb) gennem passiv overvågning af klinikbesøg og hospitalsindlæggelser. Hvert barn vil herefter blive tilset til et afslutningsbesøg i slutningen af ​​uge 14. Børn vil også blive besøgt i hjemmet til uanmeldte hjemmebesøg en til tre dage fra den sidste dag af den sidste dosis af hver 3-dages kur med PDMC-medicin for at vurdere overholdelse.

Prøvestørrelse: En stikprøvestørrelse på 147 deltagere i kontrolarmen (c) og 147 i hver af de to interventionsarme (a og b), på i alt 441 deltagere, ville give 90 % kraft til at detektere en 50 % reduktion i det primære endepunkt (andel af børn med ufuldstændig overholdelse af de 9 doser af PDMC) fra 36,8 % i kontrolarmen til 18,4 % (RR=0,50) i enhver af de to interventionsarme ved brug af en 1:1:1-allokering efter at have taget højde for de multiple sammenligninger (a = 0,025). I alt 519 patienter (173 pr. arm) vil blive rekrutteret for at tillade et tab på 15 % til opfølgning.

Forsøgseffektivitetsanalyse: Risikoforhold og tilsvarende 95 % konfidensintervaller vil blive beregnet for at sammenligne behandlingseffekter ved brug af generaliseret lineær blandet model (GLMM). Kovariatjusterede analyser for det primære endepunkt vil også blive udført ved at tilføje præspecificerede kovariater til ovenstående ujusterede GLMM-analyse for at udlede den justerede RR (95 % CI). Den tilfældige effekt for klynge vil blive fjernet, hvis modellen ikke kan konvergere. Korrektion med små stikprøver vil blive overvejet i betragtning af det relativt lave antal af klynger, der er rekrutteret ved hjælp af justerede frihedsgrader til at følge t-fordelingen, snarere end normalfordelingen eller bootstrapping-metoden for at få gyldige variansestimater. En detaljeret statistisk analyseplan for den endelige analyse, som vil erstatte undersøgelsesprotokollen, vil blive udarbejdet under undersøgelsen ved databaselås.

Økonomisk, acceptabel og gennemførlighedsevalueringsanalyse: Rammeanalyse vil blive brugt til at identificere faktorer, der påvirker effektiviteten og skalerbarheden af ​​hver interventionsstrategi. Vi vil trække på flere rammer, hvor indledende kodning vil være baseret på nøgleelementer ved hjælp af en foruddefineret PDMC-implementeringsramme [9] og byggestenene i sundhedssystemet som defineret af Verdenssundhedsorganisationen [10]. Acceptabilitetsteorien vil trække på Sekhons konstruktioner af accept [11] - affektiv holdning (generelle følelser omkring interventionen), belastning (opfattelse af indsats, der er nødvendig for at deltage), etik (passer til deres værdisystem), interventionssammenhæng (forståelse af interventionen) og hvordan det virker), alternativomkostninger (hvad skal opgives for at deltage), oplevet effektivitet (opfattelse af interventionens evne til at nå sit mål) og self-efficacy (følelse af, at de kan gøre, hvad de skal gøre for at deltage) og utilsigtede konsekvenser.

Analyse af bivirkninger: AE-data vil blive indsamlet, men vil primært blive præsenteret på en beskrivende måde. Hyppigheden og procenterne af hver hændelse vil blive angivet af interventionsarmen. Uønskede hændelser, der opstår ved behandling, er defineret som bivirkninger, der startede på eller efter dagen for den første dosis af undersøgelsesmedicin. Uønskede hændelser, der har manglende startdatoer, vil blive betragtet som værende behandlingsudløste. Der vil ikke blive foretaget nogen formel statistisk test.

Tidsramme og varighed af undersøgelsen: Den samlede varighed af undersøgelsen er 36 måneder (januar 2024-december 2026), inklusive 9-12 måneders undersøgelsesforberedelse (januar-september 2024: protokolforberedelse og godkendelser; oktober-december 2024: undersøgelsesforberedelse og opsætning), cirka 16-18 måneders rekruttering og opfølgning (januar 2025-juni 2026) og 6-8 måneders dataanalyse og rapportskrivning (juli 2026 - december 2026).

Godkendelser fra de etiske udvalg og nationale tilsynsmyndigheder vil blive indhentet, før forsøget starter.

Referencer:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et al. Sygelighed og dødelighed efter udskrivning hos børn indlagt med svær anæmi og andre sundhedstilstande i malaria-endemiske omgivelser i Afrika: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Høj sygelighed efter udskrivning hos ugandiske børn med svær malariaanæmi eller cerebral malaria. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Alvorlig erhvervet anæmi i Afrika: nye koncepter. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et al. Malaria kemoforebyggelse i behandling efter udskrivning af svær anæmi. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ, et al. Forebyggelse af tilbagefald af anæmi hos gambiske børn efter udskrivelse fra hospital. PloS one 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Intermitterende forebyggende terapi for malaria med månedlig artemether-lumefantrin til behandling efter udskrivning af svær anæmi hos børn i alderen 4-59 måneder i det sydlige Malawi: et multicenter, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. The Lancet Infectious diseases 2012; 12(3): 191-200.
7. Verdenssundhedsorganisationens globale malariaprogram. WHO retningslinjer for malaria - 3. juni 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Genève, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, et al. Overholdelse af fællesskab versus facilitetsbaseret levering af månedlig malaria-kemoforebyggelse med dihydroartemisinin-piperaquin til post-udskrivningshåndtering af svær anæmi hos malawiske børn: et randomiseret klyngeforsøg. PloS one 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Fremme af implementering af forskningsresultater inden for sundhedstjenester i praksis: en konsolideret ramme til fremme af implementeringsvidenskab. Implementer Sci 2009; 4:50.
10. Verdenssundhedsorganisationen. Everybodys Business: Strengthening Health Systems to Improving Health Outcomes: Framework for Action. Genève, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf tilgået 7. juni 2014 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Acceptabilitet af sundhedsinterventioner: en oversigt over anmeldelser og udvikling af en teoretisk ramme. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88