Implementatieproef voor malariachemopreventie na ontslag in Benin (PDMC-SL)

Inleiding: Ernstige bloedarmoede is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen in malaria-endemische gebieden in Afrika bezuiden de Sahara, en is verantwoordelijk voor een groot deel van de kinderziekenhuisopnames en sterfte in ziekenhuizen [1]. Deze kinderen lopen echter ook nog steeds een hoog risico van overlijden of heropname na ontslag uit het ziekenhuis als gevolg van een breed scala aan klinische, epidemiologische, gedrags- en voedingsfactoren [2,3]. Uit een recent onderzoek in Oost-Afrika bleek dat ongeveer een derde van de ontslagen kinderen na herstel van ernstige bloedarmoede opnieuw werd opgenomen of stierf in de eerste zes maanden na ontslag [4]. In zeer endemische omgevingen is malaria een belangrijke oorzaak van deze morbiditeit en mortaliteit na ontslag [5,6].

In juni 2022 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) PDMC aanbevolen voor de behandeling na ontslag van kinderen met ernstige bloedarmoede in omgevingen met matige tot hoge jaarlijkse malaria-overdracht om ziekenhuisheropnames en sterfgevallen na ontslag te verminderen [7,8]. Er bestaat echter geen duidelijk platform voor PDMC, in tegenstelling tot intermitterende preventieve behandeling bij zuigelingen (IPTi) of zwangere vrouwen (IPTp). Bovendien is een mogelijke beperking van PDMC het naleven van het driedaagse doseringsschema, dat maandelijks driemaal na ontslag wordt gegeven. Daarom is implementatieonderzoek dringend nodig om de introductie en opschaling van PDMC te ondersteunen. We stellen voor om twee implementatieproeven uit te voeren om leveringsstrategieën te evalueren om de naleving van PDMC in verschillende contexten te optimaliseren: één in Oost-Afrika (Kenia) en één in West-Afrika (Benin). Het huidige protocol presenteert de proefbeschrijving in Benin.

Achtergrond van het onderzoek: De aanbeveling van de WHO benadrukte de noodzaak van implementatieonderzoek naar optimale uitvoeringsstrategieën voor PDMC om de besluitvorming te helpen begeleiden. De WHO-aanbeveling adviseerde niet welk antimalariamiddel moet worden gebruikt en hoe PDMC het beste kan worden toegediend, en geeft aan dat deze beslissingen op nationaal niveau moeten worden genomen en moeten worden aangepast aan de lokale context. Belangrijk is dat de aanbeveling niet het gebruik van één specifiek medicijn of regime voor PDMC aanbeveelt, waarbij wordt gesteld dat “SP, AL en DP in drie onderzoeken werden gebruikt en alle regimes bleken effectief te zijn voor PDMC” en “de geneesmiddelen die voor PDMC worden gebruikt kunnen hetzelfde zijn als de eerstelijnsbehandeling tegen malaria, maar een alternatief geneesmiddel heeft de voorkeur”. De aanbeveling biedt ook geen advies over het (de) optimale toedieningsmechanisme(n) voor het geven van het chemopreventieregime na ontslag aan zorgverleners op een manier die de therapietrouw en de impact op de volksgezondheid bevordert. Een grote uitdaging bij de implementatie van PDMC is dat er geen reeds bestaand platform is dat voor de levering ervan kan worden gebruikt. Dit staat in contrast met andere malariapreventiestrategieën, zoals seizoensgebonden malariachemopreventie (SMC), intermitterende preventieve behandeling bij zwangere vrouwen (IPTp), en permanente malariachemopreventie (PMC, voorheen bekend als IPTi) en het onlangs aanbevolen RTS,S-malariavaccin. . Momenteel is het bewijsmateriaal over de implementatie van PDMC beperkt tot één enkele implementatieproef in Malawi [8]. Bovendien moet men beseffen dat de gezondheidszorgsystemen, vooral binnen de gemeenschap, van land tot land verschillen. Het is niet bekend of de maandelijkse driedaagse kuur met PDMC na ontslag onder reële omstandigheden wordt gevolgd.

Studiedoelstellingen:

Het primaire doel is om de effectiviteit van verschillende therapietrouwondersteuningsstrategieën te bepalen om de therapietrouw van eindgebruikers aan PDMC te optimaliseren. Secundaire doelstellingen zijn: i) het bepalen van de klinische effectiviteit van de verschillende PDMC-toedieningsstrategieën (heropnames door alle oorzaken en malaria-specifieke en bezoeken aan klinieken voor zieke kinderen, sterfte door alle oorzaken); ii) het evalueren van de effectiviteit van de koppelingsmechanismen tussen de verschillende niveaus van gezondheidszorgvoorzieningen langs het PDMC-leveringscontinuüm; iii) het bepalen van de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de verschillende PDMC-leverings- en therapietrouwondersteuningsstrategieën; iv) het bepalen van de incrementele kosteneffectiviteit (kosten per vermeden DALY) van de verschillende PDMC-leverings- en therapietrouwondersteuningsstrategieën.

Studieopzet: Het onderzoek is een driearmig, individueel gerandomiseerd onderzoek waarin therapietrouw-ondersteuningsstrategieën worden geëvalueerd om de naleving door eindgebruikers van de drie PDMC-cursussen te verbeteren. Het doel is om de onderzoeksresultaten van PDMC te vertalen naar nationale beleidsrichtlijnen en de adoptie ervan in de klinische praktijk aan te moedigen, om ervoor te zorgen dat zorgverleners van kwetsbare kinderen in Benin, en breder in Afrika bezuiden de Sahara, toegang krijgen tot levensreddende, bewezen medicijnen die helpen bij het voorkomen van kinderziektes. of het aantal ziekenhuisopnames en sterfgevallen terugdringen.

Studielocaties: Twee gezondheidsinstellingen met bloedtransfusiediensten zullen deelnemen aan de proef in Benin. De rekrutering zal competitief zijn tussen de twee geselecteerde ziekenhuizen gedurende ongeveer 14 maanden om de omvang van de onderzoekssteekproef te bereiken. De eerste locatie, CHU-MEL, heeft een hogere jaarlijkse incidentie van ernstige bloedarmoede (ongeveer 800-1000 gevallen per jaar) dan de tweede locatie, het afdelingsziekenhuiscentrum van Goho. Daarom zou het aandeel deelnemers dat is ingeschreven bij CHU-MEL iets hoger kunnen zijn dan bij Goho.

Studiepopulatie:

Inclusiecriteria: herstellende kinderen jonger dan 10 jaar, met een gewicht van meer dan of gelijk aan 5 kg, opgenomen met ernstige bloedarmoede (hemoglobine lager dan 5 g/dl) of ernstige malaria; klinisch stabiel, in staat om orale medicatie te nemen of over te schakelen op orale medicatie; post-transfusie Hb lager dan 5 g/dl.

Exclusiecriteria: bloedverlies als gevolg van trauma, maligniteit, bekende bloedingsstoornissen of sikkelcelziekte, bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel, bekende hartaandoeningen, niet-ingezetene in het onderzoeksgebied, eerdere deelname aan het onderzoek, bekende noodzaak bij inschrijving voor verboden medicatie en geplande operatie tijdens de zes maanden durende studie. HIV-infectie en cotrimoxazolprofylaxe zijn geen uitsluitingscriteria.

Onderzoeksinterventie: De uiteindelijke keuze van het geneesmiddel, de toedieningsstrategie en de te evalueren mechanismen ter ondersteuning van therapietrouw zijn samen met het Ministerie van Volksgezondheid en de belangrijkste nationale belanghebbenden op het gebied van de volksgezondheid ontworpen door middel van formatief onderzoek dat is uitgevoerd onder een afzonderlijk op zichzelf staand protocol. In Benin zal PDMC bestaan ​​uit driedaagse behandelingskuren, dihydroartemisinine-piperaquine, gegeven aan het einde van week 2, 6 en 10 na ontslag. PDMC zal bestaan ​​uit drie kuren dihydroartemisinine-piperaquine aan het einde van week 2, 6 en 10 na ontslag. Alle PDMC-cursussen worden aan kinderen in de gemeenschap gegeven door de Community Health Worker (CHW)/Qualified Community Health Worker (ASCQ), gecoördineerd door de Regional Social Mobilization Research and Support Officer (CRAMS). Er zal een toewijzingsratio van 1:1:1 worden gebruikt om kinderen te randomiseren naar een van de drie therapietrouwondersteuningsmechanismen (a, b en c). Arm "c" vertegenwoordigt de controlearm (geen herinnering), waarin CHW's/ASCQ de 3 PDMC-cursussen in de gemeenschap zullen krijgen, zonder andere benaderingen van therapietrouw. Arm "a" omvat telefonische herinneringen aan de CHW/ASCQ en arm "b", CRAMS-ondersteuning via maandelijkse bezoeken aan de CHW/ASCQ.

Alle deelnemende kinderen krijgen standaard ziekenhuiszorg voor ernstige bloedarmoede of ernstige malaria (bloedtransfusie, vaak gecombineerd parenteraal artesunaat, gevolgd door een driedaagse kuur met artemether-lumefantrin (ongeacht of ze aanvankelijk malaria hadden of niet), die zal worden gestart in het ziekenhuis zodra zij orale medicatie kunnen innemen. Veel kinderen krijgen waarschijnlijk parenterale antibiotica als onderdeel van de zorgstandaard.

Economische evaluatie: De kosten van het leveren van de interventie vanuit het perspectief van de aanbieder en de kosten van het ontvangen van de interventie vanuit het perspectief van de begunstigde zullen worden beoordeeld door middel van een economische evaluatie (kosteneffectiviteitsanalyse) waarbij alle kinderen (en hun verzorgers) betrokken zijn die deelnemen aan de onderzoeken in beide landen. Dezelfde deelnemersgroepen die zijn opgenomen in het aanvaardbaarheids- en haalbaarheidsonderzoek, evenals managers van ziekenhuizen en perifere faciliteiten, gezondheidswerkers die verantwoordelijk zijn voor de levering van PDMC-interventies (inclusief gemeenschapsgezondheidswerkers) zullen worden gevraagd om de kosten van de zorgverlener te ondersteunen. Managers van malariabestrijdingsprogramma's en andere regionale, nationale en internationale belanghebbenden zullen worden gevraagd om perspectieven te bieden over hoe PDMC zou kunnen integreren met bestaande algemene gezondheidszorg- en malariabudgetstructuren, en over de omvang en flexibiliteit van relevante budgetten. Deze informatie zal worden gebruikt voor een begrotingseffectbeoordeling van de opschaling van PDMC.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid: Er zal een kwalitatief onderzoek naar de gezondheidszorg worden uitgevoerd onder een subgroep van deelnemers aan het onderzoek, die tegen het einde zullen worden ingeschreven om het niveau van aanvaardbaarheid van PDMC te beoordelen; aanpassingen aan de werkpraktijken van gezondheidswerkers om de interventie te implementeren; percepties van de haalbaarheid van de implementatie van PDMC via verschillende uitvoeringsmechanismen en het genereren van aanbevelingen voor effectieve implementatie en jobassistenten om opschaling te ondersteunen.

Eindpunten van de effectiviteitsevaluatie:

Het primaire eindpunt is het percentage kinderen met een onvolledige therapietrouw voor de 9 doses PDMC (drie kuren van driedaagse behandelingen 3x3=9). Secundaire eindpunten zijn onder meer: ​​i) incidentie van heropnames ongeacht de oorzaak en malaria-specifieke heropnames tegen het einde van week 14 na ontslag; ii) incidentie van bezoeken aan de kliniek voor zieke kinderen ongeacht de oorzaak en voor malaria binnen 14 weken na ontslag; iii) incidentie van sterfte door alle oorzaken binnen 14 weken na ontslag.

Eindpunten van economische evaluatie:

Het primaire eindpunt zijn de incrementele kosten per vermeden DALY van alternatieve PDMC therapietrouwondersteuningsstrategieën (therapietrouwondersteuning optie A [Aa], therapietrouwondersteuning optie B [Ab]) zonder therapietrouwondersteuning (Ac), en met elkaar. Secundaire eindpunten zijn onder meer de kosten per extra kind dat een volledige dosis PDMC krijgt, de kosten per vermeden ziekenhuisheropname, de kosten per kind dat een volledige dosis krijgt, de kosten per heropname, de kosten per ziekenhuis en de kosten per kind, en de kosten per kindersterfte; procentuele verandering in het budget dat nodig is om de interventie uit te voeren.

Eindpunten van de aanvaardbaarheids- en haalbaarheidsevaluatie: i) de aanvaardbaarheid van het regime door zorgverleners, managers en beleidsbelanghebbenden en percepties van de aanvaardbaarheid en therapietrouw van zorgverleners; ii) de perceptie van zorgverleners, managers en beleidsbelanghebbenden over de haalbaarheid van elke zorgstrategie wanneer deze op grote schaal wordt geïmplementeerd, en aanpassingen aan hun werkpraktijken die nodig zijn om een ​​effectieve implementatie te garanderen, en iii) de aanvaardbaarheid van het regime en de alternatieve zorg door zorgverleners en gemeenschapsgezondheidswerkers strategieën in elke proef.

Vervolgprocedures: Verzorgers van in aanmerking komende kinderen zullen door toegewijd onderzoekspersoneel worden benaderd voor mogelijke deelname tijdens de ziekenhuisopname, en een toestemmingsformulier zal worden toegediend vlak bij of op de dag van ontslag. Aan elke locatie zullen twee verpleegkundigen worden toegewezen om toezicht te houden op de werving. Onder supervisie van de studiecoördinator plannen zij vervolgbezoeken na randomisatie. Nadat toestemming is verkregen en vóór ontslag, worden de adressen van huishoudens verzameld, inclusief de telefooncontacten van zorgverleners. Het onderzoekspersoneel zal een huisbezoek afleggen om de locatie van het huis nauwkeurig te identificeren voor toekomstige bezoeken, inclusief GPS-coördinaten om toekomstige identificatie van huishoudens te vergemakkelijken. Er zal op dit moment een vragenlijst aan het huishouden worden afgenomen, inclusief gegevens om de sociaal-economische status te beoordelen. Voor en tijdens de proef zullen verschillende sensibiliseringsactiviteiten worden uitgevoerd met gezondheidswerkers ter plaatse, gemeenschapsgezondheidswerkers en lokale gemeenschapsleiders (hoofden van dorpen en subdistricten) om het doel van de studie uit te leggen. Er zullen ook periodiek bijeenkomsten plaatsvinden met gezondheidswerkers ter plaatse om hun betrokkenheid bij de proef te behouden en om in aanmerking komende kinderen te identificeren. Er zal ook jaarlijks een bijeenkomst van belanghebbenden worden gehouden om de nationale betrokkenheid en steun te behouden.

Kinderen zullen gedurende 14 weken (d.w.z. vier weken na de laatste PDMC-cursus) gevolgd worden via passieve surveillance van kliniekbezoeken en ziekenhuisopnames. Elk kind wordt dan tegen het einde van week 14 bezocht voor een studiebezoek. Kinderen zullen ook thuis worden bezocht voor onaangekondigde huisbezoeken één tot drie dagen vanaf de laatste dag van de laatste dosis van elke driedaagse kuur met PDMC-medicatie om de therapietrouw te beoordelen.

Steekproefomvang: Een steekproefomvang van 147 deelnemers in de controlearm (c) en 147 in elk van de twee interventiearmen (a en b), in totaal 441 deelnemers, zou 90% power opleveren om een ​​reductie van 50% in het primaire eindpunt te detecteren (percentage kinderen met onvolledige therapietrouw aan de 9 doses PDMC) van 36,8% in de controlearm naar 18,4% (RR=0,50) in een van de twee interventiearmen, waarbij gebruik wordt gemaakt van een verdeling van 1:1:1, rekening houdend met de meerdere vergelijkingen (α = 0,025). Er zullen in totaal 519 patiënten (173 per arm) worden gerecruteerd om een ​​verlies van 15% voor de follow-up mogelijk te maken.

Analyse van de effectiviteit van het onderzoek: Risicoverhoudingen en overeenkomstige 95%-betrouwbaarheidsintervallen zullen worden berekend om de behandeleffecten te vergelijken met behulp van het gegeneraliseerde lineaire gemengde model (GLMM). Voor covariaten gecorrigeerde analyses voor het primaire eindpunt zullen ook worden uitgevoerd door vooraf gespecificeerde covariaten toe te voegen aan de bovenstaande niet-gecorrigeerde GLMM-analyse om de aangepaste RR (95% BI) af te leiden. Het willekeurige effect voor cluster wordt verwijderd als het model niet kan convergeren. Correctie met een kleine steekproef zal worden overwogen gezien het relatief lage aantal clusters dat is gerekruteerd met behulp van aangepaste vrijheidsgraden om de t-verdeling te volgen, in plaats van de normale verdeling, of een bootstrapmethode om geldige variantieschattingen te verkrijgen. Tijdens het onderzoek zal een gedetailleerd statistisch analyseplan voor de uiteindelijke analyse worden opgesteld, dat het onderzoeksprotocol zal vervangen.

Analyse van economische, aanvaardbaarheids- en haalbaarheidsevaluatie: Er zal raamwerkanalyse worden gebruikt om factoren te identificeren die van invloed zijn op de effectiviteit en schaalbaarheid van elke interventiestrategie. We zullen gebruik maken van meerdere raamwerken waarbij de initiële codering gebaseerd zal zijn op sleutelelementen met behulp van een vooraf gedefinieerd PDMC-implementatieraamwerk [9] en de bouwstenen van het gezondheidszorgsysteem zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie [10]. De aanvaardbaarheidstheorie zal voortbouwen op Sekhons constructies van aanvaardbaarheid [11] - affectieve houding (algemene gevoelens over de interventie), last (perceptie van de inspanning die nodig is om deel te nemen), ethiek (passend bij hun waardensysteem), interventiecoherentie (begrip van de interventie). en hoe het werkt), opportuniteitskosten (wat moet worden opgegeven om deel te nemen), waargenomen effectiviteit (percepties van het vermogen van de interventie om zijn doel te bereiken) en zelfeffectiviteit (het gevoel dat ze kunnen doen wat ze moeten doen om deelnemen) en onbedoelde gevolgen.

Analyse van bijwerkingen: AE-gegevens zullen worden verzameld, maar zullen voornamelijk op een beschrijvende manier worden gepresenteerd. De frequentie en percentages van elke gebeurtenis worden aangegeven door de interventie-arm. Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen worden gedefinieerd als bijwerkingen die op of na de dag van de eerste dosis onderzoeksmedicatie zijn begonnen. Bijwerkingen waarbij de aanvangsdata ontbreken, worden beschouwd als voortkomend uit de behandeling. Er zullen geen formele statistische tests worden uitgevoerd.

Tijdsbestek en duur van het onderzoek: De totale duur van het onderzoek is 36 maanden (januari 2024-december 2026), inclusief 9-12 maanden studievoorbereiding (januari-september 2024: protocolvoorbereiding en goedkeuringen; oktober-december 2024: studievoorbereiding en opzet), ongeveer 16-18 maanden werving en follow-up (januari 2025-juni 2026) en 6-8 maanden data-analyse en het schrijven van rapporten (juli 2026 - december 2026).

Voordat de proef begint, zullen de goedkeuringen van de ethische commissie en de nationale regelgevende instanties worden verkregen.

Referenties:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et al. Morbiditeit en mortaliteit na ontslag bij kinderen die zijn opgenomen met ernstige bloedarmoede en andere gezondheidsproblemen in malaria-endemische omgevingen in Afrika: een systematische review en meta-analyse. Lancet Child Adolesc Gezondheid 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Hoge morbiditeit na ontslag bij Oegandese kinderen met ernstige malaria-anemie of cerebrale malaria. J Pediatrische Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Ernstige verworven bloedarmoede in Afrika: nieuwe concepten. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et al. Malaria-chemopreventie bij de behandeling na ontslag van ernstige bloedarmoede. N Engels J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ, et al. Preventie van het opnieuw optreden van bloedarmoede bij Gambiaanse kinderen na ontslag uit het ziekenhuis. PloS één 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Intermitterende preventieve therapie voor malaria met maandelijkse artemether-lumefantrine voor de behandeling van ernstige bloedarmoede na ontslag bij kinderen van 4 tot 59 maanden in het zuiden van Malawi: een multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie. The Lancet Infectieziekten 2012; 12(3): 191-200.
7. Mondiaal malariaprogramma van de Wereldgezondheidsorganisatie. WHO-richtlijnen voor malaria - 3 juni 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Genève, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, et al. Naleving van de gemeenschap versus faciliteit-gebaseerde levering van maandelijkse malaria-chemopreventie met dihydroartemisinine-piperaquine voor de behandeling na ontslag van ernstige bloedarmoede bij Malawische kinderen: een clustergerandomiseerde studie. PloS één 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Bevordering van de implementatie van onderzoeksresultaten op het gebied van de gezondheidszorg in de praktijk: een geconsolideerd raamwerk voor het bevorderen van de implementatiewetenschap. Sci 2009 implementeren; 4: 50.
10. Wereldgezondheidsorganisatie. De zaak van iedereen: gezondheidszorgsystemen versterken om de gezondheidsresultaten te verbeteren: actiekader. Genève, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf geraadpleegd op 7 juni 2014 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Aanvaardbaarheid van gezondheidszorginterventies: een overzicht van beoordelingen en ontwikkeling van een theoretisch raamwerk. BMC Health Servi Res 2017; 17(1): 88