Ensayo de implementación de quimioprevención de la malaria después del alta en Benin (PDMC-SL)

Introducción: La anemia grave es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los niños de las zonas endémicas de malaria del África subsahariana y representa una gran fracción de las hospitalizaciones pediátricas y de la mortalidad hospitalaria [1] Sin embargo, estos niños también siguen teniendo un alto riesgo. de morir o ser readmitido después del alta hospitalaria debido a una amplia gama de factores clínicos, epidemiológicos, conductuales y nutricionales [2,3]. Un ensayo reciente en África Oriental demostró que alrededor de un tercio de los niños dados de alta después de recuperarse de una anemia grave fueron readmitidos o murieron en los primeros 6 meses posteriores al alta [4]. En entornos altamente endémicos, la malaria es una de las principales causas de esta morbilidad y mortalidad posteriores al alta [5,6].

En junio de 2022, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó el PDMC para el tratamiento posterior al alta de niños con anemia grave en entornos con transmisión perenne de malaria de moderada a alta para reducir los reingresos hospitalarios y las muertes después del alta [7,8]. Sin embargo, no existe una plataforma de prestación obvia para PDMC, a diferencia del tratamiento preventivo intermitente en bebés (IPTi) o mujeres embarazadas (IPTp). Además, una posible limitación del PDMC es el cumplimiento del régimen de dosificación de 3 días, que se administra mensualmente tres veces después del alta. Por lo tanto, se necesita urgentemente una investigación sobre implementación para apoyar la introducción y ampliación del PDMC. Proponemos realizar dos pruebas de implementación para evaluar estrategias de entrega para optimizar la adherencia al PDMC en diferentes contextos: uno en África Oriental (Kenia) y otro en África Occidental (Benin). El protocolo actual presenta la descripción del ensayo en Benin.

Justificación del ensayo: la recomendación de la OMS destacó la necesidad de realizar investigaciones sobre la implementación de estrategias de entrega óptimas para PDMC para ayudar a guiar la toma de decisiones. La recomendación de la OMS no llegó a recomendar qué medicamento antipalúdico debería usarse y cuál es la mejor manera de administrar el PDMC, indicando que estas decisiones deben tomarse a nivel nacional y adaptarse a los contextos locales. Es importante destacar que la recomendación no recomienda el uso de ningún fármaco o régimen específico para el PDMC, ya que establece que "SP, AL y DP se utilizaron en tres ensayos y se encontró que todos los regímenes eran eficaces para el PDMC" y "los medicamentos utilizados para el PDMC pueden será el mismo que el tratamiento de primera línea contra la malaria, pero se prefiere una medicina alternativa". La recomendación tampoco proporciona orientación sobre los mecanismos de administración óptimos para administrar el régimen de quimioprevención posterior al alta a los cuidadores de una manera que promueva la adherencia y el impacto en la salud pública. Un desafío importante con la implementación de PDMC es que no existe una plataforma preexistente que pueda utilizarse para su implementación. Esto contrasta con otras estrategias de prevención de la malaria, como la quimioprevención de la malaria estacional (SMC), el tratamiento preventivo intermitente en mujeres embarazadas (IPTp) y la quimioprevención de la malaria perenne (PMC, anteriormente conocida como IPTi) y la vacuna contra la malaria RTS,S recientemente recomendada. . Actualmente, la evidencia sobre cómo implementar PDMC se limita a un único ensayo de implementación en Malawi [8]. Además, hay que tener en cuenta que los sistemas de salud, particularmente en la comunidad, varían de un país a otro. Se desconoce el cumplimiento de los cursos mensuales de PDMC de 3 días después del alta en condiciones de la vida real.

Objetivos del estudio:

El objetivo principal es determinar la eficacia de diferentes estrategias de apoyo a la adherencia para optimizar la adherencia del usuario final al PDMC. Los objetivos secundarios son: i) determinar la eficacia clínica de las diferentes estrategias de prestación del PDMC (readmisiones por todas las causas y específicas de malaria y visitas a clínicas de niños enfermos, mortalidad por todas las causas); ii) evaluar la eficacia de los mecanismos de vinculación entre los distintos niveles de los establecimientos de salud a lo largo del proceso continuo de prestación del PDMC; iii) determinar la aceptabilidad y viabilidad de las diferentes estrategias de apoyo a la adherencia y ejecución del PDMC; iv) determinar la rentabilidad incremental (costo por AVAD evitado) de las diferentes estrategias de apoyo a la adherencia y la ejecución del PDMC.

Diseño del estudio: el ensayo es un ensayo aleatorizado individualmente de tres brazos que evalúa estrategias de apoyo a la adherencia para mejorar el cumplimiento del usuario final con los tres cursos PDMC. Su objetivo es traducir los hallazgos de la investigación del PDMC en directrices de políticas nacionales y fomentar su adopción en la práctica clínica, asegurando que los cuidadores de niños vulnerables en Benin, y más ampliamente en todo el África subsahariana, obtengan acceso a medicamentos probados que salvan vidas y ayudan a prevenir o reducir los reingresos hospitalarios y las muertes.

Sitios de estudio: en el ensayo se incluirán dos centros de salud con servicios de transfusión de sangre en Benin. El reclutamiento será competitivo entre los dos hospitales seleccionados durante aproximadamente 14 meses para alcanzar el tamaño de la muestra del estudio. El primer sitio, CHU-MEL, tiene una mayor incidencia anual de anemia grave (aproximadamente 800-1000 casos por año) que el segundo sitio, el centro hospitalario departamental de Goho. Por lo tanto, la proporción de participantes inscritos en CHU-MEL podría ser ligeramente mayor que en Goho.

Población de estudio:

Criterios de inclusión: niños convalecientes menores de 10 años, con peso igual o superior a 5 kg ingresados ​​con anemia grave (hemoglobina inferior a 5 g/dL) o malaria grave; clínicamente estable, capaz de tomar o cambiar a medicación oral; Hb postransfusión inferior a 5 g/dl.

Criterios de exclusión: pérdida de sangre debido a traumatismo, neoplasia maligna, trastornos hemorrágicos conocidos o enfermedad de células falciformes, hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, afecciones cardíacas conocidas, no residente en el área del estudio, participación previa en el estudio, necesidad conocida al momento de la inscripción de medicamentos prohibidos. y cirugía programada durante el curso de 6 meses del estudio. La infección por VIH y la profilaxis con cotrimoxazol no son criterios de exclusión.

Intervención del estudio: la elección final del fármaco, la estrategia de administración y los mecanismos de apoyo a la adherencia que se evaluarán se han diseñado conjuntamente con el Ministerio de Salud y las principales partes interesadas en la salud pública nacional a través de una investigación formativa realizada bajo un protocolo independiente. En Benin, el PDMC comprenderá ciclos de tratamiento de 3 días con dihidroartemisinina y piperaquina administrados al final de las semanas 2, 6 y 10 después del alta. PDMC constará de tres ciclos de dihidroartemisinina-piperaquina al final de las semanas 2, 6 y 10 después del alta. Todos los cursos de PDMC serán impartidos a los niños de la comunidad por el trabajador de salud comunitario (CHW)/trabajador de salud comunitario calificado (ASCQ), coordinado por el oficial regional de apoyo e investigación de movilización social (CRAMS). Se utilizará una proporción de asignación de 1:1:1 para asignar al azar a los niños a uno de los tres mecanismos de apoyo a la adherencia (a, byc). El brazo "c" representa el brazo de control (sin recordatorio), en el que los CHW/ASCQ recibirán los 3 cursos de PDMC en la comunidad, sin otros enfoques de apoyo a la adherencia. El brazo "a" comprenderá recordatorios telefónicos al CHW/ASCQ y el brazo "b", apoyo CRAMS a través de visitas mensuales al CHW/ASCQ.

Todos los niños participantes recibirán atención hospitalaria estándar para la anemia grave o la malaria grave (transfusión de sangre, a menudo artesunato parenteral combinado, seguida de un tratamiento de 3 días de artemeter-lumefantrina (ya sea que inicialmente tuvieran malaria o no), que se iniciará en el hospital tan pronto como puedan tomar la medicación oral. Es probable que muchos niños reciban antibióticos parenterales además de parte del tratamiento estándar.

Evaluación económica: el costo de realizar la intervención desde la perspectiva de los proveedores y el costo de recibir la intervención desde la perspectiva del beneficiario se evaluarán mediante una evaluación económica (análisis de costo-efectividad) que involucrará a todos los niños (y sus cuidadores) que participan en los ensayos en ambos países. Se solicitará a los mismos grupos de participantes incluidos en el estudio de aceptabilidad y viabilidad, así como a los administradores de instalaciones hospitalarias y periféricas y a los trabajadores de salud responsables de la ejecución de las intervenciones del PDMC (incluidos los trabajadores de salud comunitarios) que respalden el cálculo de costos del proveedor. Se solicitará a los gerentes de programas de control de la malaria y a otras partes interesadas regionales, nacionales e internacionales que brinden perspectivas sobre cómo el PDMC podría integrarse con las estructuras presupuestarias existentes de salud general y malaria, y el tamaño y la flexibilidad de los presupuestos relevantes. Esta información se utilizará para fundamentar una evaluación del impacto presupuestario de la ampliación del PDMC.

Aceptabilidad y viabilidad: se llevará a cabo un estudio cualitativo de servicios de salud en un subconjunto de participantes en el ensayo que se inscribirán hacia el final para evaluar el nivel de aceptabilidad del PDMC; adaptaciones a las prácticas laborales de los trabajadores de la salud para implementar la intervención; percepciones sobre la viabilidad de implementar PDMC a través de diferentes mecanismos de entrega y generar recomendaciones para una implementación efectiva y asistentes laborales para apoyar la ampliación.

Criterios de valoración de la eficacia:

El criterio de valoración principal es la proporción de niños con adherencia incompleta a las 9 dosis de PDMC (tres ciclos de tratamientos de 3 días 3x3 = 9). Los criterios de valoración secundarios incluyen: i) incidencia de reingresos por todas las causas y específicos de malaria al final de la semana 14 después del alta; ii) incidencia de visitas a clínicas de niños enfermos por malaria por todas las causas y específicas a las 14 semanas después del alta; iii) incidencia de mortalidad por todas las causas a las 14 semanas después del alta.

Puntos finales de la evaluación económica:

El criterio de valoración principal es el costo incremental por AVAD evitado de estrategias alternativas de apoyo al cumplimiento del PDMC (opción de apoyo al cumplimiento A [Aa], opción de apoyo al cumplimiento B [Ab]) sin apoyo al cumplimiento (Ac) y entre sí. Los criterios de valoración secundarios incluyen el costo por niño adicional que recibe una dosis completa de PDMC, el costo por reingreso hospitalario evitado, el costo por niño que recibe una dosis completa, el costo por evento de reingreso, el costo por hospital y el costo por niño, y el costo por muerte infantil; cambio porcentual en el presupuesto requerido para realizar la intervención.

Criterios de evaluación de aceptabilidad y viabilidad: i) aceptabilidad del régimen por parte del proveedor de salud, gerente y parte interesada en las políticas y percepciones de aceptabilidad y adherencia del cuidador; ii) las percepciones de los proveedores de salud, los administradores y las partes interesadas en las políticas sobre la viabilidad de cada estrategia de prestación cuando se implementa a escala, y las adaptaciones a sus prácticas de trabajo necesarias para garantizar una implementación efectiva, y iii) la aceptabilidad del régimen y la prestación alternativa por parte de los cuidadores y trabajadores de salud comunitarios. estrategias en cada ensayo.

Procedimientos de seguimiento: el personal del estudio dedicado se comunicará con los cuidadores de los niños elegibles para una posible participación durante la hospitalización, y se administrará un formulario de consentimiento cerca o el día del alta. Se asignarán dos enfermeras a cada sitio para supervisar el reclutamiento. Bajo la supervisión del coordinador del estudio, programarán visitas de seguimiento después de la aleatorización. Después de obtener el consentimiento y antes del alta, se recopilarán las direcciones de los hogares, incluidos los contactos telefónicos de los cuidadores. El personal del estudio realizará una visita domiciliaria para identificar con precisión la ubicación de las casas para futuras visitas, incluidas las coordenadas GPS para facilitar la identificación futura de los hogares. En este momento se administrará un cuestionario de hogar que incluirá datos para evaluar el nivel socioeconómico. Antes y durante el ensayo, se llevarán a cabo varias actividades de sensibilización con trabajadores de salud in situ, trabajadores de salud comunitarios y líderes comunitarios locales (jefes de aldeas y subdistritos) para explicar el propósito del estudio. También se llevarán a cabo reuniones periódicas con los trabajadores de salud en el lugar para mantener su compromiso con el ensayo e identificar a los niños elegibles. También se llevará a cabo una reunión anual de partes interesadas para mantener el compromiso y el apoyo nacional.

Los niños serán seguidos durante 14 semanas (es decir, cuatro semanas después del último curso de PDMC) mediante vigilancia pasiva de las visitas clínicas y las hospitalizaciones. Luego, cada niño será atendido para una visita de final de estudio hacia el final de la semana 14. Los niños también serán visitados en casa para visitas domiciliarias sin previo aviso de uno a tres días desde el último día de la última dosis de cada ciclo de 3 días de medicación PDMC para evaluar el cumplimiento.

Tamaño de la muestra: un tamaño de muestra de 147 participantes en el brazo de control (c) y 147 en cada uno de los dos brazos de intervención (ayb), con un total de 441 participantes, proporcionaría un poder del 90 % para detectar una reducción del 50 % en el criterio de valoración principal. (proporción de niños con adherencia incompleta a las 9 dosis de PDMC) del 36,8% en el grupo de control al 18,4% (RR=0,50) en cualquiera de los dos grupos de intervención utilizando una asignación 1:1:1 después de tener en cuenta las comparaciones múltiples (a = 0,025). Se reclutará un total de 519 pacientes (173 por grupo) para permitir una pérdida del 15% durante el seguimiento.

Análisis de efectividad del ensayo: se calcularán los índices de riesgo y los correspondientes intervalos de confianza del 95% para comparar los efectos del tratamiento utilizando un modelo lineal mixto generalizado (GLMM). También se realizarán análisis ajustados por covariables para el criterio de valoración principal agregando covariables preespecificadas al análisis GLMM no ajustado anterior para derivar el RR ajustado (IC del 95%). El efecto aleatorio del conglomerado se eliminará si el modelo no puede converger. Se considerará una corrección de muestra pequeña dado el número relativamente bajo de conglomerados reclutados utilizando grados de libertad ajustados para seguir la distribución t, en lugar de la distribución normal, o el método de arranque para obtener estimaciones de varianza válidas. Durante el estudio se elaborará un plan analítico estadístico detallado para el análisis final, que reemplazará al protocolo del estudio, en el momento del bloqueo de la base de datos.

Análisis de evaluación económica, de aceptabilidad y viabilidad: se utilizará un análisis del marco para identificar factores que influyen en la eficacia y escalabilidad de cada estrategia de ejecución de intervención. Nos basaremos en múltiples marcos mediante los cuales la codificación inicial se basará en elementos clave utilizando un marco de implementación PDMC predefinido [9] y los componentes básicos del sistema de salud según lo definido por la Organización Mundial de la Salud [10]. La teoría de la aceptabilidad se basará en los constructos de aceptabilidad de Sekhon [11]: actitud afectiva (sentimientos generales sobre la intervención), carga (percepciones del esfuerzo necesario para participar), ética (encajar con su sistema de valores), coherencia de la intervención (comprensión de la intervención). y cómo funciona), costos de oportunidad (a qué se debe renunciar para participar), efectividad percibida (percepciones de la capacidad de la intervención para lograr su objetivo) y autoeficacia (sentir que pueden hacer lo que deben hacer para participar) y consecuencias no deseadas.

Análisis de eventos adversos: se recopilarán datos de EA, pero se presentarán principalmente de forma descriptiva. La frecuencia y los porcentajes de cada evento serán indicados por el brazo de intervención. Los eventos adversos emergentes del tratamiento se definen como eventos adversos que comenzaron el día de la primera dosis del medicamento del estudio o después. Los eventos adversos a los que les faltan fechas de inicio se considerarán emergentes del tratamiento. No se realizarán pruebas estadísticas formales.

Plazo y duración del estudio: La duración total del estudio es de 36 meses (enero de 2024 a diciembre de 2026), incluidos 9 a 12 meses de preparación del estudio (enero a septiembre de 2024: preparación y aprobaciones del protocolo; octubre a diciembre de 2024: preparación del estudio). y configuración), aproximadamente 16 a 18 meses de reclutamiento y seguimiento (enero de 2025 a junio de 2026) y 6 a 8 meses de análisis de datos y redacción de informes (julio de 2026 a diciembre de 2026).

Se obtendrán las aprobaciones del comité de ética y de las autoridades reguladoras nacionales antes de que comience el ensayo.

Referencias:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et al. Morbilidad y mortalidad posteriores al alta en niños ingresados ​​con anemia grave y otras condiciones de salud en entornos endémicos de malaria en África: una revisión sistemática y un metanálisis. Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Alta morbilidad posterior al alta en niños ugandeses con anemia palúdica grave o malaria cerebral. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Anemia adquirida grave en África: nuevos conceptos. H. J. Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et al. Quimioprevención de la malaria en el tratamiento de la anemia grave después del alta. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ y otros. Prevención de la recurrencia de la anemia en niños gambianos tras el alta hospitalaria. PloS uno 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Terapia preventiva intermitente para la malaria con artemeter-lumefantrina mensual para el tratamiento posterior al alta de la anemia grave en niños de 4 a 59 meses en el sur de Malawi: un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo. The Lancet Enfermedades infecciosas 2012; 12(3): 191-200.
7. Programa Mundial contra la Malaria de la Organización Mundial de la Salud. Directrices de la OMS para la malaria - 3 de junio de 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Ginebra, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, et al. Adherencia a la entrega comunitaria versus en un centro de quimioprevención mensual de la malaria con dihidroartemisinina-piperaquina para el tratamiento posterior al alta de la anemia grave en niños de Malawi: un ensayo aleatorizado por grupos. PloS uno 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Fomentar la implementación de los resultados de la investigación sobre servicios de salud en la práctica: un marco consolidado para avanzar en la ciencia de la implementación. Implementar Sci 2009; 4:50.
10. Organización Mundial de la Salud. Es asunto de todos: Fortalecimiento de los sistemas de salud para mejorar los resultados de salud: marco de acción. Ginebra, OMS, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf, consultado el 7 de junio de 2014, 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Aceptabilidad de las intervenciones sanitarias: una visión general de las revisiones y el desarrollo de un marco teórico. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88