Kotiutuksen jälkeinen malarian kemoprevention täytäntöönpanokoe Beninissä (PDMC-SL)

Johdanto: Vaikea anemia on lasten sairastuvuuden ja kuolleisuuden tärkein syy Saharan eteläpuolisen Afrikan malaria-endeemisillä alueilla, mikä muodostaa suuren osan lasten sairaalahoidoista ja sairaalakuolleisuudesta [1] Nämä lapset ovat kuitenkin edelleen suuressa vaarassa kuolee tai hänet otetaan takaisin sairaalasta kotiutumisen jälkeen useiden kliinisten, epidemiologisten, käyttäytymiseen ja ravitsemustekijöihin liittyvien tekijöiden vuoksi [2,3]. Äskettäinen Itä-Afrikassa tehty tutkimus osoitti, että noin kolmasosa vakavasta anemiasta toipumisen jälkeen kotiutetuista lapsista otettiin takaisin tai kuoli ensimmäisten kuuden kuukauden aikana kotiuttamisen jälkeen [4]. Erittäin endeemisissä ympäristöissä malaria on tärkein syy tähän kotiutuksen jälkeiseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen [5,6].

Kesäkuussa 2022 Maailman terveysjärjestö (WHO) suositteli PDMC:tä vaikeaa anemiaa sairastavien lasten kotiutuksen jälkeiseen hoitoon tiloissa, joissa malariatartunta on kohtalainen tai korkea ympärivuotinen, jotta voidaan vähentää sairaalan takaisinottoa ja kuolemantapauksia kotiutuksen jälkeen [7,8]. PDMC:lle ei kuitenkaan ole selvää toimitusalustaa, toisin kuin imeväisten (IPTi) tai raskaana olevien naisten (IPTp) ajoittaisessa ennaltaehkäisevässä hoidossa. Lisäksi PDMC:n mahdollinen rajoitus on 3 päivän annosteluohjelman noudattaminen, joka annetaan kuukausittain kolme kertaa kotiutuksen jälkeen. Siksi käyttöönottotutkimusta tarvitaan kiireesti tukemaan PDMC:n käyttöönottoa ja laajentamista. Ehdotamme kahden toteutuskokeen suorittamista toimitusstrategioiden arvioimiseksi PDMC:n noudattamisen optimoimiseksi eri yhteyksissä: yksi Itä-Afrikassa (Kenia) ja toinen Länsi-Afrikassa (Benin). Nykyinen protokolla esittää kokeen kuvausta Beninissä.

Kokeen perustelut: WHO:n suositus korosti tarvetta toteuttaa tutkimusta PDMC:n optimaalisista toimitusstrategioista päätöksenteon ohjaamiseksi. WHO:n suositus ei vain suositellut, mitä malarialääkettä tulisi käyttää ja miten PDMC:tä voidaan parhaiten toimittaa, mikä osoittaa, että nämä päätökset on tehtävä kansallisella tasolla ja mukautettava paikallisiin olosuhteisiin. Tärkeää on, että suosituksessa ei suositella käytettäväksi mitään tiettyä lääkettä tai hoito-ohjelmaa PDMC:hen, ja siinä todetaan, että "SP:tä, AL:ta ja DP:tä käytettiin kolmessa tutkimuksessa ja kaikkien hoito-ohjelmien havaittiin olevan tehokkaita PDMC:n hoidossa" ja "PDMC:hen käytetyt lääkkeet voivat olla sama kuin ensilinjan malarian hoito, mutta vaihtoehtoinen lääke on suositeltava." Suositus ei myöskään anna ohjeita optimaalisista toimitusmekanismeista kotihoidon jälkeisen kemoprevention-ohjelman antamiseksi hoitajille tavalla, joka edistää hoitoon sitoutumista ja kansanterveysvaikutuksia. Suurin haaste PDMC:n käyttöönotossa on, ettei ole olemassa olemassa olevaa alustaa, jota voitaisiin hyödyntää sen toimittamisessa. Tämä on toisin kuin muut malarian ehkäisystrategiat, kuten kausiluonteinen malarian kemoprevention (SMC), ajoittainen ennaltaehkäisevä hoito raskaana oleville naisille (IPTp) ja monivuotinen malarian kemoprevention (PMC, joka tunnettiin aiemmin nimellä IPTi) ja äskettäin suositellulle RTS,S-malariarokotteelle. . Tällä hetkellä todisteet PDMC:n toteuttamisesta rajoittuvat yhteen käyttöönottokokeeseen Malawissa [8]. Lisäksi on ymmärrettävä, että terveydenhuoltojärjestelmät, erityisesti yhteisössä, vaihtelevat maittain. Kuukausittaisten 3 päivän PDMC-kurssien noudattamista kotiutuksen jälkeen todellisissa olosuhteissa ei tunneta.

Opintojen tavoitteet:

Ensisijaisena tavoitteena on määrittää erilaisten sitoutumisen tukistrategioiden tehokkuus, jotta loppukäyttäjän sitoutuminen PDMC:hen voidaan optimoida. Toissijaiset tavoitteet ovat: i) määrittää erilaisten PDMC-toimitusstrategioiden kliininen tehokkuus (kaikkisyy- ja malariakohtaiset takaisinottokäynnit ja sairaan lapsen klinikkakäynnit, kaikista syistä johtuva kuolleisuus); ii) arvioida eri terveyslaitostasojen välisten linkitysmekanismien tehokkuutta PDMC-toimitusten jatkumossa; iii) määrittää eri PDMC-toimitus- ja kiinnittymistukistrategioiden hyväksyttävyys ja toteutettavuus; iv) määrittää eri PDMC-toimituksen ja noudattamisen tukistrategioiden lisäkustannustehokkuus (kustannus per vältetty DALY).

Tutkimuksen suunnittelu: Koe on kolmihaarainen, yksilöllisesti satunnaistettu tutkimus, jossa arvioidaan hoitoon sitoutumisen tukistrategioita, jotta loppukäyttäjät noudattavat kolmea PDMC-kurssia. Sen tavoitteena on muuntaa PDMC:n tutkimustulokset kansallisiksi politiikan suuntaviivoiksi ja rohkaista niiden ottamista käyttöön kliinisessä käytännössä. Näin varmistetaan, että haavoittuvassa asemassa olevien lasten huoltajat Beninissä ja laajemmin Saharan eteläpuolisessa Afrikassa saavat käyttöönsä hengenpelastavia, todistettuja lääkkeitä, jotka auttavat ehkäisemään. tai vähentää sairaalan takaisinottoa ja kuolemia.

Tutkimuspaikat: Beninin tutkimukseen osallistuu kaksi verensiirtopalvelua tarjoavaa terveydenhuoltolaitosta. Rekrytointi kilpailutetaan kahden valitun sairaalan välillä noin 14 kuukauden ajan tutkimuksen otoskoon saavuttamiseksi. Ensimmäisessä paikassa, CHU-MEL:ssä, on korkeampi vuotuinen vakavan anemian ilmaantuvuus (noin 800-1000 tapausta vuodessa) kuin toisessa paikassa, Gohon osasairaalakeskuksessa. Siksi CHU-MEL:iin ilmoittautuneiden osuus voi olla hieman suurempi kuin Gohossa.

Tutkimuspopulaatio:

Osallistumiskriteerit: alle 10-vuotiaat, vähintään 5 kg painavat toipilaan lapset, joilla on vaikea anemia (hemoglobiini alle 5 g/dl) tai vaikea malaria; kliinisesti vakaa, pystyy ottamaan tai siirtymään suun kautta otettaviin lääkkeisiin; verensiirron jälkeen Hb alle 5g/dl.

Poissulkemiskriteerit: traumasta johtuva verenhukka, pahanlaatuinen kasvain, tunnetut verenvuotohäiriöt tai sirppisolusairaus, tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle, tunnetut sydänsairaudet, ei asunut tutkimusalueella, aiempi osallistuminen tutkimukseen, tiedossa kielletyn lääkkeen ilmoittautumisen tarve ja suunniteltu leikkaus 6 kuukauden tutkimusjakson aikana. HIV-infektio ja kotrimoksatsolien ehkäisy eivät ole poissulkemiskriteereitä.

Tutkimusinterventio: Lopullinen lääkkeen valinta, annostelustrategia ja arvioitavat hoitoon sitoutumista tukevat mekanismit on suunniteltu yhteistyössä MH:n ja keskeisten kansallisten kansanterveysalan sidosryhmien kanssa formatiivisen tutkimuksen avulla, joka on tehty erillisen erillisen protokollan mukaisesti. Beninissä PDMC koostuu 3 päivän hoitokursseista, joko dihydroartemisiniini-piperakiinista, joka annetaan viikon 2, 6 ja 10 lopussa kotiutuksen jälkeen. PDMC koostuu kolmesta dihydroartemisiniini-piperakiinikurssista viikkojen 2, 6 ja 10 lopussa kotiutuksen jälkeen. Kaikki PDMC-kurssit toimittaa yhteisön lapsille yhteisön terveystyöntekijä (CHW) / pätevä yhteisön terveystyöntekijä (ASCQ), jota koordinoi alueellinen sosiaalisen mobilisoinnin tutkimus- ja tukivastaava (CRAMS). Jakosuhdetta 1:1:1 käytetään satunnaistamaan lapset johonkin kolmesta sitoutumisen tukimekanismista (a, b ja c). Käsivarsi "c" edustaa ohjausvartta (ei muistutusta), jossa CHW/ASCQ:lle tarjotaan 3 PDMC-kurssia yhteisössä ilman muita sitoutumista tukevia lähestymistapoja. Varsi "a" sisältää puhelinmuistutukset CHW/ASCQ:lle ja käsivarrelle "b", CRAMS-tuen kuukausittaisilla CHW/ASCQ-käynneillä.

Kaikki osallistuvat lapset saavat tavanomaista sairaalahoitoa vaikean anemian tai vaikean malarian vuoksi (verensiirto, usein yhdistetty parenteraalinen artesunaatti, jota seuraa 3 päivän artemether-lumefantriin-kurssi (olipa heillä alun perin malaria tai ei), joka aloitetaan. sairaalaan heti, kun he voivat ottaa suun kautta otettavat lääkkeet. Monet lapset saavat todennäköisesti parenteraalisia antibiootteja sekä osana hoidon standardia.

Taloudellinen arviointi: Toimenpiteen toimittamisen kustannukset palveluntarjoajien näkökulmasta ja toimenpiteen saamisen kustannukset edunsaajan näkökulmasta arvioidaan taloudellisella arvioinnilla (kustannustehokkuusanalyysi), johon osallistuvat kaikki kokeisiin osallistuvat lapset (ja heidän huoltajansa). molemmat maat. Samoja osallistujaryhmiä, jotka ovat mukana hyväksyttävyys- ja toteutettavuustutkimuksessa, sekä sairaaloiden ja oheistilojen johtajat, PDMC-interventioiden toimittamisesta vastaavat terveydenhuollon työntekijät (mukaan lukien yhteisön terveydenhuollon työntekijät) pyydetään tukemaan palveluntarjoajan kustannuslaskentaa. Malarian torjuntaohjelmien johtajia, muita alueellisia, kansallisia ja kansainvälisiä sidosryhmiä pyydetään esittämään näkökulmia siitä, kuinka PDMC voisi integroitua olemassa oleviin yleisiin terveydenhuolto- ja malariabudjettirakenteisiin sekä asiaankuuluvien budjettien kokoon ja joustavuuteen. Näitä tietoja käytetään PDMC:n laajentamisen budjettivaikutusten arvioinnissa.

Hyväksyttävyys ja toteutettavuus: Terveyspalveluiden laadullinen tutkimus suoritetaan osalle kokeen osallistujia, jotka otetaan mukaan loppua kohden PDMC:n hyväksyttävyyden arvioimiseksi. mukautukset terveydenhuollon työntekijöiden työkäytäntöihin toimenpiteen toteuttamiseksi; käsitykset PDMC:n toteuttamisen toteutettavuudesta eri toimitusmekanismien kautta ja luoda suosituksia tehokkaasta toteutuksesta ja työn avustajia laajentamisen tukemiseksi.

Tehokkuuden arvioinnin päätepisteet:

Ensisijainen päätetapahtuma on niiden lasten osuus, jotka eivät ole noudattaneet täysin 9 PDMC-annosta (kolme 3 päivän hoitojaksoa 3x3=9). Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat: i) kaikista syistä ja malariaan liittyvien takaisinottotapahtumien ilmaantuvuus viikon 14 loppuun mennessä kotiutuksen jälkeen; ii) kaikista syistä ja malariaan liittyvien sairaiden lasten klinikkakäyntien ilmaantuvuus 14 viikon kuluessa kotiuttamisesta; iii) kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden ilmaantuvuus 14 viikon kuluttua kotiuttamisesta.

Taloudellisen arvioinnin päätepisteet:

Ensisijainen päätepiste on vaihtoehtoisten PDMC:n kiinnittymisen tukistrategioiden (kiittymisen tukivaihtoehto A [Aa], kiinnittymisen tukivaihtoehto B [Ab]) lisäkustannukset, jotka vältetään ilman sitoutumistukea (Ac) ja toistensa kanssa. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat kustannukset ylimääräistä lasta kohti, joka saa täyden annoksen PDMC:tä, kustannukset sairaalaan takaisinottoa kohden, joka on estetty, kustannukset lasta kohden, joka saa täyden annoksen, kustannukset takaisinottotapahtumaa kohti, kustannukset sairaalaa kohti ja kustannukset lasta kohti sekä kustannukset lapsen kuolemaa kohti; toimenpiteen toteuttamiseen tarvittavan budjetin prosentuaalinen muutos.

Hyväksyttävyyden ja toteutettavuuden arvioinnin päätepisteet: i) terveydenhuollon tarjoaja, johtaja ja politiikan sidosryhmät hyväksyvät hoito-ohjelman ja käsitykset hoitajan hyväksyttävyydestä ja noudattamisesta; ii) terveydenhuollon tarjoajien, johtajien ja politiikan sidosryhmien käsitykset kunkin toimitusstrategian toteutettavuudesta, kun ne toteutetaan laajassa mittakaavassa, ja mukautukset heidän työskentelytapoihinsa, joita tarvitaan tehokkaan täytäntöönpanon varmistamiseksi, ja iii) hoitajan ja paikallisen terveydenhuollon työntekijän hyväksyntä hoito-ohjelmalle ja vaihtoehtoiselle toimitukselle strategioita jokaisessa kokeessa.

Seurantamenettelyt: Tutkimushenkilöstö ottaa yhteyttä kelpoisten lasten hoitajiin mahdollisen osallistumisen vuoksi sairaalahoitoon, ja suostumuslomake laaditaan kotiutuksen läheisyydessä tai samana päivänä. Jokaiselle toimipisteelle määrätään kaksi sairaanhoitajaa valvomaan rekrytointia. Tutkimuskoordinaattorin valvonnassa he suunnittelevat seurantakäyntejä satunnaistamisen jälkeen. Suostumuksen saamisen jälkeen ja ennen kotiuttamista kerätään kotitalouksien osoitteet, mukaan lukien omaishoitajien puhelinnumerot. Tutkimushenkilöstö tekee kotitalouskäynnin tunnistaakseen tarkasti kotien sijainnin tulevia vierailuja varten, mukaan lukien GPS-koordinaatit helpottamaan kotitalouksien tunnistamista tulevaisuudessa. Tällä hetkellä suoritetaan kotitalouskysely, joka sisältää tietoja sosioekonomisen tilan arvioimiseksi. Ennen koetta ja sen aikana suoritetaan useita herkistystoimia paikan päällä olevien terveystyöntekijöiden, paikallisten terveystyöntekijöiden ja paikallisten yhteisön johtajien (kylien ja osa-alueiden johtajien) kanssa tutkimuksen tarkoituksen selittämiseksi. Paikalla olevien terveydenhuollon työntekijöiden kanssa järjestetään myös säännöllisesti kokouksia, jotta he voivat säilyttää sitoutumisensa kokeeseen ja tunnistaa kelvolliset lapset. Vuosittainen sidosryhmäkokous järjestetään myös kansallisen sitoutumisen ja tuen ylläpitämiseksi.

Lapsia seurataan 14 viikon ajan (eli neljä viikkoa viimeisen PDMC-kurssin jälkeen) klinikkakäyntien ja sairaalahoitojen passiivisen seurannan avulla. Jokainen lapsi nähdään sitten opintojen loppukäynnillä viikon 14 lopulla. Lapsia käydään myös kotona ennalta ilmoittamattomilla kotikäynneillä yhdestä kolmeen päivään kunkin 3 päivän PDMC-lääkitysjakson viimeisen annoksen viimeisestä päivästä arvioimaan hoitoon sitoutumista.

Otoskoko: Otoskoko, jossa on 147 osallistujaa kontrollihaarassa (c) ja 147 osallistujaa kummassakin interventiohaarassa (a ja b), yhteensä 441 osallistujaa, antaisi 90 %:n tehon havaita 50 %:n väheneminen ensisijaisessa päätepisteessä. (lasten osuus, joilla ei ole sitoutunut täydellisesti 9 PDMC-annokseen) 36,8 %:sta kontrollihaarassa 18,4 %:iin (RR=0,50) missä tahansa kahdesta interventiohaarasta käyttämällä 1:1:1-jakoa useiden vertailujen jälkeen. (a = 0,025). Yhteensä 519 potilasta (173 per haara) rekrytoidaan, mikä mahdollistaa 15 %:n tappion seurannassa.

Kokeen tehokkuusanalyysi: Riskisuhteet ja vastaavat 95 %:n luottamusvälit lasketaan hoidon vaikutusten vertaamiseksi käyttämällä yleistettyä lineaarista sekamallia (GLMM). Ensisijaisen päätepisteen kovariaattisovitetut analyysit suoritetaan myös lisäämällä ennalta määritettyjä kovariaatteja yllä olevaan säätämättömään GLMM-analyysiin mukautetun RR:n (95 % CI) johtamiseksi. Satunnaisvaikutus klusterille poistetaan, jos malli ei voi konvergoida. Pienen otoksen korjausta harkitaan, kun otetaan huomioon suhteellisen pieni määrä klustereita, jotka on rekrytoitu käyttämällä mukautettuja vapausasteita noudattamaan t-jakaumaa, eikä normaalijakaumaa, tai käynnistysmenetelmää kelvollisten varianssiestimaattien saamiseksi. Yksityiskohtainen tutkimustilastollinen analyyttinen suunnitelma loppuanalyysiä varten, joka korvaa tutkimusprotokollan, laaditaan tutkimuksen aikana tietokantalukossa.

Taloudellinen, hyväksyttävyys ja toteutettavuusarviointi: Puiteanalyysiä käytetään tunnistamaan tekijät, jotka vaikuttavat kunkin interventiostrategian tehokkuuteen ja skaalautumiseen. Aiomme hyödyntää useita puitteita, joissa alkuperäinen koodaus perustuu avainelementteihin käyttämällä ennalta määritettyä PDMC-toteutuskehystä [9] ja Maailman terveysjärjestön määrittämiä terveysjärjestelmän rakennuspalikoita [10]. Hyväksyttävyysteoria perustuu Sekhonin hyväksyttävyyden rakenteisiin [11] - affektiivinen asenne (yleiset tunteet interventiosta), taakka (näkemykset osallistumiseen vaadittavasta ponnistelusta), eettisyys (sopii heidän arvojärjestelmäänsä), interventioiden johdonmukaisuus (intervention ymmärtäminen). ja miten se toimii), vaihtoehtokustannukset (mistä täytyy luopua voidakseen osallistua), koettu tehokkuus (käsitykset intervention kyvystä saavuttaa tavoitteensa) ja itsetehokkuus (tunne, että he voivat tehdä sen, mitä heidän tarvitsee tehdä osallistua) ja tahattomia seurauksia.

Haittavaikutusten analysointi: AE-tietoja kerätään, mutta ne esitetään pääasiassa kuvailevasti. Interventioryhmä ilmoittaa kunkin tapahtuman esiintymistiheyden ja prosenttiosuudet. Hoidon aiheuttamat haittatapahtumat määritellään haittatapahtumiksi, jotka alkoivat ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen päivänä tai sen jälkeen. Haittatapahtumat, joiden alkamispäivämäärät puuttuvat, katsotaan hoitoon liittyviksi. Virallista tilastollista testausta ei tehdä.

Tutkimuksen aikakehys ja kesto: Tutkimuksen kokonaiskesto on 36 kuukautta (tammikuu 2024-joulukuu 2026), sisältäen 9-12 kuukautta tutkimuksen valmistelua (tammi-syyskuu 2024: pöytäkirjan valmistelu ja hyväksynnät; loka-joulukuu 2024: tutkimuksen valmistelu ja perustaminen), noin 16-18 kuukautta rekrytointia ja seurantaa (tammikuu 2025-kesäkuu 2026) ja 6-8 kuukautta data-analyysiä ja raporttien kirjoittamista (heinäkuu 2026 - joulukuu 2026).

Eettisen komitean ja kansallisten sääntelyviranomaisten hyväksynnät hankitaan ennen kokeen alkamista.

Viitteet:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et ai. Kotiutuksen jälkeinen sairastuvuus ja kuolleisuus lapsilla, jotka on otettu vakavaan anemiaan ja muihin terveydellisiin tiloihin malaria-endeemisissä olosuhteissa Afrikassa: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Korkea kotiutuksen jälkeinen sairastuvuus Ugandan lapsilla, joilla on vaikea malariaanemia tai aivomalaria. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Vaikea anemia Afrikassa: uusia konsepteja. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et ai. Malarian kemoprevention vaikean anemian kotihoidon jälkeisessä hoidossa. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ, et ai. Anemian uusiutumisen ehkäisy gambialaisilla lapsilla sairaalasta kotiutumisen jälkeen. PloS one 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Malarian ajoittainen ennaltaehkäisevä hoito kuukausittaisella artemetri-lumefantriinilla vaikean anemian hoitoon kotiutuksen jälkeen 4–59 kuukauden ikäisillä lapsilla Etelä-Malawissa: monikeskus, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. The Lancet Tartuntataudit 2012; 12(3): 191-200.
7. Maailman terveysjärjestön maailmanlaajuinen malariaohjelma. WHO:n malaria-ohjeet – 3. kesäkuuta 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Geneve, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, et ai. Kuukausittaisen malarian kemoprevention yhteisöllisyyden ja laitoskohtaisen kemoprevention noudattaminen dihydroartemisiniini-piperakiinilla malawilaisten lasten vaikean anemian kotiutuksen jälkeisessä hoidossa: klusterin satunnaistettu tutkimus. PloS one 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Terveyspalveluiden tutkimustulosten täytäntöönpanon edistäminen käytännössä: yhtenäinen kehys toteutustieteen edistämiselle. Implement Sci 2009; 4:50.
10. Maailman terveysjärjestö. Everybodys Business: Terveysjärjestelmien vahvistaminen terveystulosten parantamiseksi: Toimintakehys. Geneve, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf, käytetty 7. kesäkuuta 2014 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Terveydenhuollon interventioiden hyväksyttävyys: yleiskatsaus tarkastuksiin ja teoreettisen viitekehyksen kehittämiseen. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88