Sperimentazione di implementazione della chemioprevenzione della malaria post-dimissione in Benin (PDMC-SL)

Introduzione: L’anemia grave è una delle principali cause di morbilità e mortalità nei bambini nelle aree endemiche della malaria dell’Africa sub-sahariana, rappresentando un’ampia frazione dei ricoveri pediatrici e della mortalità ospedaliera [1] Tuttavia, anche questi bambini rimangono ad alto rischio di morire o di essere riammessi dopo la dimissione dall’ospedale a causa di un’ampia gamma di fattori clinici, epidemiologici, comportamentali e nutrizionali [2,3]. Un recente studio condotto in Africa orientale ha dimostrato che circa un terzo dei bambini dimessi dopo il recupero da una grave anemia sono stati riammessi o sono morti nei primi 6 mesi dopo la dimissione [4]. In contesti altamente endemici, la malaria è una delle principali cause di morbilità e mortalità post-dimissione [5,6].

Nel giugno 2022, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha raccomandato il PDMC per la gestione post-dimissione dei bambini con anemia grave in contesti con trasmissione perenne della malaria da moderata ad alta per ridurre le riammissioni ospedaliere e i decessi dopo la dimissione [7,8]. Tuttavia, non esiste una piattaforma di somministrazione ovvia per il PDMC, a differenza del trattamento preventivo intermittente nei neonati (IPTi) o nelle donne in gravidanza (IPTp). Inoltre, una potenziale limitazione del PDMC è l’aderenza al regime di dosaggio di 3 giorni, che viene somministrato mensilmente tre volte dopo la dimissione. Pertanto, è urgentemente necessaria una ricerca sull’implementazione per sostenere l’introduzione e l’espansione del PDMC. Proponiamo di condurre due prove di implementazione per valutare le strategie di erogazione per ottimizzare l'adesione al PDMC in diversi contesti: uno in Africa orientale (Kenya) e uno in Africa occidentale (Benin). L'attuale protocollo presenta la descrizione dello studio in Benin.

Motivazione dello studio: la raccomandazione dell’OMS ha evidenziato la necessità di una ricerca sull’implementazione delle strategie di erogazione ottimali per il PDMC per aiutare a guidare il processo decisionale. La raccomandazione dell’OMS si è fermata prima di raccomandare quale farmaco antimalarico dovrebbe essere utilizzato e il modo migliore per fornire il PDMC, indicando che queste decisioni devono essere prese a livello nazionale e adattate ai contesti locali. È importante sottolineare che la raccomandazione non raccomanda alcun farmaco o regime specifico da utilizzare per il PDMC, affermando che "SP, AL e DP sono stati utilizzati in tre studi e tutti i regimi sono risultati efficaci per il PDMC" e "i medicinali utilizzati per il PDMC possono essere lo stesso del trattamento di prima linea contro la malaria, ma è preferibile una medicina alternativa". La raccomandazione non fornisce nemmeno indicazioni sui meccanismi di somministrazione ottimali per somministrare il regime di chemioprevenzione post-dimissione ai caregiver in modo da promuovere l’adesione e l’impatto sulla salute pubblica. Una delle principali sfide legate all’implementazione del PDMC è che non esiste una piattaforma preesistente che possa essere utilizzata per la sua consegna. Ciò è in contrasto con altre strategie di prevenzione della malaria, come la chemioprevenzione stagionale della malaria (SMC), il trattamento preventivo intermittente nelle donne in gravidanza (IPTp) e la chemioprevenzione perenne della malaria (PMC, precedentemente nota come IPTi) e il vaccino contro la malaria RTS,S recentemente raccomandato. . Attualmente, le prove su come implementare il PDMC sono limitate a un singolo processo di implementazione in Malawi [8]. Inoltre, bisogna tenere presente che i sistemi sanitari, in particolare a livello comunitario, variano da paese a paese. L'adesione ai corsi mensili di 3 giorni di PDMC dopo la dimissione in condizioni di vita reale non è nota.

Obiettivi dello studio:

L'obiettivo principale è determinare l'efficacia delle diverse strategie di supporto all'adesione per ottimizzare l'adesione degli utenti finali al PDMC. Gli obiettivi secondari sono: i) determinare l'efficacia clinica delle diverse strategie di erogazione del PDMC (riammissioni per tutte le cause e specifiche per la malaria e visite cliniche di bambini malati, mortalità per tutte le cause); ii) valutare l'efficacia dei meccanismi di collegamento tra i vari livelli delle strutture sanitarie lungo il continuum di erogazione del PDMC; iii) determinare l'accettabilità e la fattibilità delle diverse strategie di sostegno all'erogazione e all'adesione al PDMC; iv) determinare il rapporto costo-efficacia incrementale (costo per DALY evitato) delle diverse strategie di supporto alla consegna e all'adesione al PDMC.

Disegno dello studio: lo studio è uno studio a tre bracci, randomizzato individualmente, che valuta le strategie di supporto all'adesione per migliorare la compliance dell'utente finale ai tre corsi PDMC. Il suo obiettivo è tradurre i risultati della ricerca PDMC in linee guida politiche nazionali e incoraggiare la loro adozione nella pratica clinica, garantendo che coloro che si prendono cura dei bambini vulnerabili in Benin, e più in generale in tutta l’Africa sub-sahariana, abbiano accesso a farmaci salvavita e comprovati che aiutano a prevenire o ridurre le riammissioni ospedaliere e i decessi.

Siti di studio: due strutture sanitarie con servizi di trasfusione di sangue saranno incluse nella sperimentazione in Benin. Il reclutamento sarà competitivo tra i due ospedali selezionati nell'arco di circa 14 mesi per raggiungere la dimensione del campione di studio. Il primo sito, CHU-MEL, ha un'incidenza annuale di anemia grave più elevata (circa 800-1.000 casi all'anno) rispetto al secondo sito, il centro ospedaliero dipartimentale di Goho. Pertanto, la percentuale di partecipanti iscritti al CHU-MEL potrebbe essere leggermente superiore a quella di Goho.

Popolazione dello studio:

Criteri di inclusione: bambini convalescenti di età inferiore a 10 anni, di peso superiore o uguale a 5 kg ricoverati con anemia grave (emoglobina inferiore a 5 g/dL) o malaria grave; clinicamente stabile, in grado di assumere o passare a farmaci per via orale; Hb post-trasfusione inferiore a 5 g/dl.

Criteri di esclusione: perdita di sangue dovuta a trauma, tumore maligno, disturbi emorragici noti o anemia falciforme, nota ipersensibilità al farmaco in studio, patologie cardiache note, non residente nell'area di studio, precedente partecipazione allo studio, nota necessità al momento dell'arruolamento di farmaci proibiti e intervento chirurgico programmato durante il corso di 6 mesi dello studio. L’infezione da HIV e la profilassi con cotrimossazolo non sono criteri di esclusione.

Intervento dello studio: la scelta finale del farmaco, la strategia di somministrazione e i meccanismi di supporto all'adesione da valutare sono stati co-progettati con il Ministero della Salute e le principali parti interessate della sanità pubblica nazionale attraverso una ricerca formativa condotta nell'ambito di un protocollo autonomo separato. In Benin, il PDMC comprenderà cicli di trattamento di 3 giorni con diidroartemisinina-piperachina somministrati alla fine delle settimane 2, 6 e 10 dopo la dimissione. Il PDMC consisterà in tre cicli di diidroartemisinina-piperachina alla fine delle settimane 2, 6 e 10 dopo la dimissione. Tutti i corsi PDMC saranno erogati ai bambini della comunità dall'Operatore sanitario di comunità (CHW)/Operatore sanitario di comunità qualificato (ASCQ), coordinato dal Responsabile regionale per la ricerca e il supporto alla mobilitazione sociale (CRAMS). Verrà utilizzato un rapporto di allocazione 1:1:1 per randomizzare i bambini a uno dei tre meccanismi di supporto all'adesione (a, b e c). Il braccio "c" rappresenta il braccio di controllo (nessun promemoria), in cui agli CHW/ASCQ verranno forniti i 3 corsi PDMC nella comunità, senza altri approcci di supporto all'adesione. Il braccio "a" comprenderà promemoria telefonici al CHW/ASCQ e il braccio "b", il supporto CRAMS attraverso visite mensili al CHW/ASCQ.

Tutti i bambini partecipanti riceveranno cure ospedaliere standard per anemia grave o malaria grave (trasfusione di sangue, spesso artesunato parenterale combinato, seguito da un ciclo di 3 giorni di artemetere-lumefantrina (indipendentemente dal fatto che inizialmente avessero la malaria o meno), che sarà iniziato in ospedale non appena sono in grado di assumere farmaci per via orale. È probabile che molti bambini ricevano antibiotici per via parenterale come parte dello standard di cura.

Valutazione economica: il costo della fornitura dell'intervento dal punto di vista dei fornitori e il costo della ricezione dell'intervento dal punto di vista del beneficiario saranno valutati attraverso una valutazione economica (analisi costo-efficacia) che coinvolge tutti i bambini (e i loro caregiver) che partecipano alle sperimentazioni in entrambi i paesi. Agli stessi gruppi di partecipanti inclusi nello studio di accettabilità e fattibilità, nonché ai gestori di strutture ospedaliere e periferiche, agli operatori sanitari responsabili dell'erogazione degli interventi PDMC (compresi gli operatori sanitari comunitari) verrà richiesto di sostenere i costi del fornitore. Ai responsabili dei programmi di controllo della malaria e ad altre parti interessate regionali, nazionali e internazionali verrà richiesto di fornire prospettive su come il PDMC potrebbe integrarsi con le strutture di bilancio generali esistenti per la sanità e la malaria, nonché sulla dimensione e sulla flessibilità dei budget pertinenti. Queste informazioni verranno utilizzate per effettuare una valutazione dell’impatto sul budget del potenziamento del PDMC.

Accettabilità e fattibilità: uno studio qualitativo sui servizi sanitari sarà condotto su un sottoinsieme di partecipanti allo studio che saranno arruolati verso la fine al fine di valutare il livello di accettabilità del PDMC; adeguamenti alle pratiche lavorative degli operatori sanitari per attuare l'intervento; percezioni della fattibilità dell’implementazione del PDMC attraverso diversi meccanismi di erogazione e generazione di raccomandazioni per un’implementazione efficace e aiuti al lavoro per sostenere l’espansione.

Endpoint di valutazione dell’efficacia:

L'endpoint primario è la percentuale di bambini con aderenza incompleta alle 9 dosi di PDMC (tre cicli di trattamenti di 3 giorni 3x3=9). Gli endpoint secondari includono: i) incidenza di riammissioni per tutte le cause e specifiche per la malaria entro la fine della settimana 14 dopo la dimissione; ii) incidenza di visite cliniche di bambini malati per tutte le cause e per casi specifici di malaria entro 14 settimane dalla dimissione; iii) incidenza di mortalità per tutte le cause entro 14 settimane dalla dimissione.

Endpoint della valutazione economica:

L'endpoint primario è il costo incrementale per DALY evitato di strategie alternative di supporto all'adesione al PDMC (opzione di supporto all'adesione A [Aa], opzione di supporto all'adesione B [Ab]) senza supporto all'adesione (Ac) e tra loro. Gli endpoint secondari includono il costo per bambino aggiuntivo che riceve una dose completa di PDMC, il costo per riammissione ospedaliera evitata, il costo per bambino che riceve una dose completa, il costo per evento di riammissione, il costo per ospedale e costo per bambino e il costo per morte infantile; variazione percentuale del budget necessaria per realizzare l’intervento.

Endpoint di valutazione dell'accettabilità e della fattibilità: i) accettabilità del regime da parte degli operatori sanitari, dei manager e delle parti interessate politiche e percezione dell'accettabilità e dell'aderenza del caregiver; ii) percezioni degli operatori sanitari, dei manager e delle parti interessate politiche sulla fattibilità di ciascuna strategia di erogazione quando implementata su larga scala e adattamenti alle loro pratiche di lavoro necessarie per garantire un'implementazione efficace, e iii) accettabilità del regime e dell'erogazione alternativa da parte degli operatori sanitari e degli operatori sanitari della comunità strategie in ciascuna prova.

Procedure di follow-up: i caregiver dei bambini idonei verranno contattati per una potenziale partecipazione durante il ricovero da parte del personale dello studio dedicato e un modulo di consenso verrà somministrato in prossimità o il giorno della dimissione. Due infermieri saranno assegnati a ciascuna sede per supervisionare il reclutamento. Sotto la supervisione del coordinatore dello studio, verranno programmate le visite di follow-up dopo la randomizzazione. Dopo aver ottenuto il consenso e prima della dimissione, verranno raccolti gli indirizzi delle famiglie, compresi i contatti telefonici degli operatori sanitari. Il personale dello studio effettuerà una visita alle famiglie per identificare con precisione la posizione delle case per le visite future, comprese le coordinate GPS per facilitare la futura identificazione delle famiglie. In questo momento verrà somministrato un questionario familiare contenente dati per valutare lo stato socioeconomico. Prima e durante la sperimentazione, verranno condotte diverse attività di sensibilizzazione con operatori sanitari in loco, operatori sanitari della comunità e leader delle comunità locali (capi di villaggio e sottodistretti) per spiegare lo scopo dello studio. Periodicamente si terranno anche incontri con gli operatori sanitari in loco per mantenere il loro impegno nella sperimentazione e identificare i bambini idonei. Si terrà inoltre un incontro annuale delle parti interessate per mantenere l’impegno e il sostegno a livello nazionale.

I bambini saranno seguiti per 14 settimane (cioè quattro settimane dopo l'ultimo corso PDMC) attraverso la sorveglianza passiva delle visite cliniche e dei ricoveri. Ogni bambino sarà poi visitato per una visita di fine studio verso la fine della settimana 14. I bambini verranno inoltre visitati a casa per visite domiciliari senza preavviso da uno a tre giorni dall'ultimo giorno dell'ultima dose di ciascun ciclo di 3 giorni di farmaci PDMC per valutare l'aderenza.

Dimensione del campione: una dimensione del campione di 147 partecipanti nel braccio di controllo (c) e 147 in ciascuno dei due bracci di intervento (a e b), per un totale di 441 partecipanti, fornirebbe il 90% di potenza per rilevare una riduzione del 50% nell'endpoint primario (percentuale di bambini con aderenza incompleta alle 9 dosi di PDMC) dal 36,8% nel braccio di controllo al 18,4% (RR=0,50) in uno qualsiasi dei due bracci di intervento utilizzando un'allocazione 1:1:1 dopo aver tenuto conto dei confronti multipli (α = 0,025). Verranno reclutati un totale di 519 pazienti (173 per braccio) per consentire una perdita del 15% al ​​follow-up.

Analisi dell'efficacia dello studio: i rapporti di rischio e i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% saranno calcolati per confrontare gli effetti del trattamento utilizzando il modello misto lineare generalizzato (GLMM). Le analisi aggiustate per le covariate per l'endpoint primario saranno condotte anche aggiungendo covariate pre-specificate all'analisi GLMM non aggiustata di cui sopra per ricavare l'RR aggiustato (IC al 95%). L'effetto casuale del cluster verrà rimosso se il modello non può convergere. Verrà presa in considerazione la correzione per piccoli campioni dato il numero relativamente basso di cluster reclutati utilizzando gradi di libertà adeguati per seguire la distribuzione t, piuttosto che la distribuzione normale o il metodo di bootstrap per ottenere stime di varianza valide. Un piano analitico statistico dettagliato dello studio per l'analisi finale, che sostituirà il protocollo di studio, sarà redatto durante lo studio al momento del blocco del database.

Analisi di valutazione economica, di accettabilità e di fattibilità: l'analisi del quadro verrà utilizzata per identificare i fattori che influenzano l'efficacia e la scalabilità di ciascuna strategia di erogazione dell'intervento. Ci avvarremo di molteplici framework in base ai quali la codifica iniziale sarà basata su elementi chiave utilizzando un framework di implementazione PDMC predefinito [9] e gli elementi costitutivi del sistema sanitario definiti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità [10]. La teoria dell'accettabilità si baserà sui costrutti di accettabilità di Sekhon [11]: atteggiamento affettivo (sentimenti generali riguardo all'intervento), onere (percezione dello sforzo necessario per partecipare), eticità (adattamento al proprio sistema di valori), coerenza dell'intervento (comprensione dell'intervento e come funziona), costi opportunità (a cosa si deve rinunciare per partecipare), efficacia percepita (percezione della capacità dell'intervento di raggiungere il suo scopo) e autoefficacia (sensazione di poter fare ciò di cui hanno bisogno per prendere parte) e conseguenze indesiderate.

Analisi degli eventi avversi: i dati sugli eventi avversi verranno raccolti ma saranno presentati principalmente in modo descrittivo. La frequenza e le percentuali di ciascun evento saranno indicate dal braccio di intervento. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono definiti come eventi avversi che si sono manifestati il ​​giorno della prima dose del farmaco in studio o successivamente. Gli eventi avversi per i quali manca la data di insorgenza saranno considerati emergenti dal trattamento. Non verrà effettuato alcun test statistico formale.

Tempi e durata dello studio: la durata totale dello studio è di 36 mesi (gennaio 2024-dicembre 2026), inclusi 9-12 mesi di preparazione dello studio (gennaio-settembre 2024: preparazione e approvazioni del protocollo; ottobre-dicembre 2024: preparazione dello studio e allestimento), circa 16-18 mesi di reclutamento e follow-up (gennaio 2025-giugno 2026) e 6-8 mesi di analisi dei dati e stesura di report (luglio 2026-dicembre 2026).

Prima dell'inizio della sperimentazione verranno ottenute le approvazioni del comitato etico e delle autorità di regolamentazione nazionali.

Riferimenti:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et al. Morbilità e mortalità post-dimissione nei bambini ricoverati con anemia grave e altre condizioni di salute in ambienti endemici per la malaria in Africa: una revisione sistematica e una meta-analisi. Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Elevata morbilità post-dimissione nei bambini ugandesi affetti da grave anemia malarica o malaria cerebrale. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Anemia acquisita grave in Africa: nuovi concetti. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et al. Chemioprevenzione della malaria nella gestione post-dimissione dell'anemia grave. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
5. Bojang KA, Milligan PJ, Conway DJ et al. Prevenzione della recidiva di anemia nei bambini gambiani dopo la dimissione dall'ospedale. PloS uno 2010; 5(6): e11227.
6. Phiri K, Esan M, van Hensbroek MB, Khairallah C, Faragher B, ter Kuile FO. Terapia preventiva intermittente per la malaria con artemetere-lumefantrina mensile per la gestione post-dimissione dell'anemia grave nei bambini di età compresa tra 4 e 59 mesi nel Malawi meridionale: uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo. The Lancet Infectious Diseases 2012; 12(3): 191-200.
7. Programma globale contro la malaria dell’Organizzazione mondiale della sanità. Linee guida dell'OMS per la malaria - 3 giugno 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Ginevra, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T, Robberstad B, Mukaka M, et al. Aderenza alla comunità rispetto alla somministrazione in struttura della chemioprevenzione mensile della malaria con diidroartemisinina-piperachina per la gestione post-dimissione dell'anemia grave nei bambini del Malawi: uno studio randomizzato a cluster. PloS uno 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Promuovere l’implementazione dei risultati della ricerca sui servizi sanitari nella pratica: un quadro consolidato per far avanzare la scienza dell’implementazione. Implementare Sci 2009; 4:50.
10. Organizzazione Mondiale della Sanità. Affari di tutti: rafforzare i sistemi sanitari per migliorare i risultati sanitari: quadro d'azione. Ginevra, OMS, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf visitato il 7 giugno 2014 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Accettabilità degli interventi sanitari: panoramica delle revisioni e sviluppo di un quadro teorico. Ris. Servizio Sanitario BMC 2017; 17(1): 88