Implementierungsversuch zur Malaria-Chemoprävention nach der Entlassung in Benin (PDMC-SL)

Einleitung: Schwere Anämie ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Kindern in Malaria-Endemiegebieten in Afrika südlich der Sahara und ist für einen großen Teil der pädiatrischen Krankenhauseinweisungen und der Krankenhaussterblichkeit verantwortlich [1]. Allerdings sind auch diese Kinder weiterhin einem hohen Risiko ausgesetzt aufgrund einer Vielzahl klinischer, epidemiologischer, Verhaltens- und Ernährungsfaktoren sterben oder nach der Entlassung aus dem Krankenhaus wieder aufgenommen werden [2,3]. Eine kürzlich in Ostafrika durchgeführte Studie zeigte, dass etwa ein Drittel der entlassenen Kinder nach der Genesung von schwerer Anämie in den ersten sechs Monaten nach der Entlassung wieder aufgenommen wurden oder starben [4]. In stark endemischen Gebieten ist Malaria eine Hauptursache für diese Morbidität und Mortalität nach der Entlassung [5,6].

Im Juni 2022 empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) PDMC für die Behandlung von Kindern mit schwerer Anämie nach der Entlassung in Umgebungen mit mäßiger bis hoher ganzjähriger Malariaübertragung, um Krankenhauswiederaufnahmen und Todesfälle nach der Entlassung zu reduzieren [7,8]. Im Gegensatz zur intermittierenden präventiven Behandlung bei Säuglingen (IPTi) oder schwangeren Frauen (IPTp) gibt es jedoch keine offensichtliche Verabreichungsplattform für PDMC. Darüber hinaus besteht eine potenzielle Einschränkung von PDMC in der Einhaltung des 3-Tages-Dosierungsschemas, das monatlich dreimal nach der Entlassung verabreicht wird. Daher ist Implementierungsforschung dringend erforderlich, um die Einführung und Ausweitung von PDMC zu unterstützen. Wir schlagen vor, zwei Implementierungsversuche durchzuführen, um Bereitstellungsstrategien zur Optimierung der Einhaltung von PDMC in verschiedenen Kontexten zu bewerten: einen in Ostafrika (Kenia) und einen in Westafrika (Benin). Das aktuelle Protokoll stellt die Versuchsbeschreibung in Benin dar.

Begründung des Versuchs: Die WHO-Empfehlung betonte die Notwendigkeit einer Umsetzungsforschung zu optimalen Bereitstellungsstrategien für PDMC, um die Entscheidungsfindung zu unterstützen. Die WHO-Empfehlung reichte nicht aus, um zu empfehlen, welches Malariamedikament verwendet werden sollte und wie PDMC am besten verabreicht werden sollte, und weist darauf hin, dass diese Entscheidungen auf nationaler Ebene getroffen und an die lokalen Gegebenheiten angepasst werden müssen. Wichtig ist, dass in der Empfehlung kein bestimmtes Medikament oder Behandlungsschema für PDMC empfohlen wird. Es heißt: „SP, AL und DP wurden in drei Studien verwendet und alle Behandlungsschemata erwiesen sich als wirksam für PDMC“ und „die gegen PDMC verwendeten Medikamente können.“ die gleiche sein wie die Erstlinienbehandlung bei Malaria, jedoch wird eine alternative Medizin bevorzugt.“ Die Empfehlung bietet auch keine Anleitung zu den optimalen Verabreichungsmechanismen, um den Pflegekräften das Chemopräventionsschema nach der Entlassung auf eine Weise zu verabreichen, die die Einhaltung und Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit fördert. Eine große Herausforderung bei der Implementierung von PDMC besteht darin, dass es keine bereits vorhandene Plattform gibt, die für die Bereitstellung genutzt werden könnte. Dies steht im Gegensatz zu anderen Malaria-Präventionsstrategien wie der saisonalen Malaria-Chemoprävention (SMC), der intermittierenden Malaria-Chemoprävention (IPTp) und der perennial Malaria Chemoprevention (PMC, früher bekannt als IPTi) sowie dem kürzlich empfohlenen RTS,S-Malaria-Impfstoff . Derzeit sind die Erkenntnisse zur Implementierung von PDMC auf einen einzigen Implementierungsversuch in Malawi beschränkt [8]. Darüber hinaus muss berücksichtigt werden, dass die Gesundheitssysteme, insbesondere in der Gemeinschaft, von Land zu Land unterschiedlich sind. Die Einhaltung monatlicher dreitägiger PDMC-Kurse nach der Entlassung unter realen Bedingungen ist nicht bekannt.

Studienziele:

Das Hauptziel besteht darin, die Wirksamkeit verschiedener Strategien zur Einhaltungsunterstützung zu bestimmen, um die Einhaltung von PDMC durch Endbenutzer zu optimieren. Sekundäre Ziele sind: i) Bestimmung der klinischen Wirksamkeit der verschiedenen PDMC-Verabreichungsstrategien (Rückübernahmen aus allen Gründen und malariaspezifisch und Klinikbesuche bei kranken Kindern, Gesamtmortalität); ii) die Wirksamkeit der Verknüpfungsmechanismen zwischen den verschiedenen Ebenen der Gesundheitseinrichtungen entlang des PDMC-Lieferkontinuums bewerten; iii) die Akzeptanz und Durchführbarkeit der verschiedenen PDMC-Bereitstellungs- und Adhärenzunterstützungsstrategien bestimmen; iv) die inkrementelle Kosteneffizienz (Kosten pro vermiedenem DALY) der verschiedenen PDMC-Bereitstellungs- und Adhärenzunterstützungsstrategien bestimmen.

Studiendesign: Bei der Studie handelt es sich um eine dreiarmige, individuell randomisierte Studie zur Bewertung von Adhärenzunterstützungsstrategien zur Verbesserung der Compliance der Endbenutzer bei den drei PDMC-Kursen. Sein Ziel besteht darin, PDMC-Forschungsergebnisse in nationale politische Richtlinien umzusetzen und ihre Übernahme in die klinische Praxis zu fördern, um sicherzustellen, dass Betreuer gefährdeter Kinder in Benin und im weiteren Sinne in ganz Afrika südlich der Sahara Zugang zu lebensrettenden, bewährten Medikamenten erhalten, die zur Prävention beitragen oder Krankenhauswiedereinweisungen und Todesfälle reduzieren.

Studienorte: Zwei Gesundheitseinrichtungen mit Bluttransfusionsdiensten werden in die Studie in Benin einbezogen. Die Rekrutierung wird zwischen den beiden ausgewählten Krankenhäusern über einen Zeitraum von etwa 14 Monaten wettbewerbsfähig sein, um die Stichprobengröße der Studie zu erreichen. Am ersten Standort, CHU-MEL, kommt es jährlich häufiger zu schwerer Anämie (ungefähr 800–1000 Fälle pro Jahr) als am zweiten Standort, dem Goho-Abteilungskrankenhauszentrum. Daher könnte der Anteil der am CHU-MEL eingeschriebenen Teilnehmer etwas höher sein als am Goho.

Studienpopulation:

Einschlusskriterien: Rekonvaleszente Kinder unter 10 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 5 kg, aufgenommen mit schwerer Anämie (Hämoglobin unter 5 g/dl) oder schwerer Malaria; klinisch stabil, in der Lage, orale Medikamente einzunehmen oder darauf umzustellen; Posttransfusions-Hb unter 5 g/dl.

Ausschlusskriterien: Blutverlust aufgrund von Trauma, Bösartigkeit, bekannten Blutungsstörungen oder Sichelzellenanämie, bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament, bekannte Herzerkrankungen, Nichtansässiger im Studiengebiet, frühere Teilnahme an der Studie, bei der Einschreibung bekannter Bedarf an verbotenen Medikamenten und geplante Operation während des 6-monatigen Studienverlaufs. Eine HIV-Infektion und Cotrimoxazol-Prophylaxe sind keine Ausschlusskriterien.

Studienintervention: Die endgültige Wahl des Arzneimittels, die Verabreichungsstrategie und die zu bewertenden Mechanismen zur Unterstützung der Einhaltung wurden gemeinsam mit dem Gesundheitsministerium und wichtigen nationalen Interessenvertretern des öffentlichen Gesundheitswesens durch formative Forschung im Rahmen eines separaten eigenständigen Protokolls entwickelt. In Benin umfasst PDMC dreitägige Behandlungszyklen mit entweder Dihydroartemisinin-Piperaquin, verabreicht am Ende der Wochen 2, 6 und 10 nach der Entlassung. PDMC besteht aus drei Gängen Dihydroartemisinin-Piperaquin am Ende der Wochen 2, 6 und 10 nach der Entlassung. Alle PDMC-Kurse werden für Kinder in der Gemeinde vom Community Health Worker (CHW)/Qualified Community Health Worker (ASCQ) angeboten, koordiniert vom Regional Social Mobilization Research and Support Officer (CRAMS). Ein Zuteilungsverhältnis von 1:1:1 wird verwendet, um Kinder einem der drei Adhärenzunterstützungsmechanismen (a, b und c) zuzuordnen. Arm „c“ stellt den Kontrollarm dar (keine Erinnerung), in dem CHWs/ASCQ mit den 3 PDMC-Kursen in der Community ausgestattet werden, ohne andere Ansätze zur Einhaltungsunterstützung. Arm „a“ umfasst telefonische Erinnerungen an das CHW/ASCQ und Arm „b“ CRAMS-Unterstützung durch monatliche Besuche beim CHW/ASCQ.

Alle teilnehmenden Kinder erhalten eine standardmäßige stationäre Behandlung bei schwerer Anämie oder schwerer Malaria (Bluttransfusion, oft kombinierte parenterale Artesunat-Verabreichung, gefolgt von einer dreitägigen Behandlung mit Artemether-Lumefantrin (unabhängig davon, ob sie ursprünglich Malaria hatten oder nicht), mit der begonnen wird im Krankenhaus, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen. Viele Kinder erhalten wahrscheinlich zusätzlich zur Standardversorgung parenterale Antibiotika.

Wirtschaftliche Bewertung: Die Kosten für die Durchführung der Intervention aus Sicht des Anbieters und die Kosten für den Erhalt der Intervention aus Sicht des Begünstigten werden durch eine wirtschaftliche Bewertung (Kostenwirksamkeitsanalyse) bewertet, an der alle an den Studien teilnehmenden Kinder (und ihre Betreuer) beteiligt sind beide Länder. Dieselben Teilnehmergruppen, die in der Akzeptanz- und Machbarkeitsstudie berücksichtigt wurden, sowie Krankenhaus- und periphere Einrichtungsmanager sowie Gesundheitspersonal, das für die Durchführung von PDMC-Interventionen verantwortlich ist (einschließlich kommunaler Gesundheitspersonal), werden gebeten, die Kostenkalkulation des Anbieters zu unterstützen. Manager von Malariakontrollprogrammen und andere regionale, nationale und internationale Interessengruppen werden gebeten, ihre Perspektiven dazu darzulegen, wie PDMC in die bestehenden allgemeinen Gesundheits- und Malaria-Budgetstrukturen integriert werden könnte und wie groß und flexibel die entsprechenden Budgets sind. Diese Informationen werden als Grundlage für eine Budgetfolgenabschätzung für die Ausweitung des PDMC verwendet.

Akzeptanz und Durchführbarkeit: Eine qualitative Studie zu Gesundheitsdiensten wird an einer Untergruppe von Studienteilnehmern durchgeführt, die gegen Ende eingeschrieben werden, um den Grad der Akzeptanz von PDMC zu beurteilen. Anpassungen der Arbeitspraktiken des Gesundheitspersonals zur Umsetzung der Intervention; Wahrnehmungen der Machbarkeit der Implementierung von PDMC durch verschiedene Bereitstellungsmechanismen und Generierung von Empfehlungen für eine effektive Implementierung und Arbeitshilfen zur Unterstützung der Skalierung.

Endpunkte der Wirksamkeitsbewertung:

Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Kinder mit unvollständiger Einhaltung der 9 PDMC-Dosen (drei 3-Tages-Behandlungszyklen 3x3=9). Zu den sekundären Endpunkten gehören: i) Inzidenz von Wiedereinweisungen jeglicher Ursache und malariaspezifischer Art bis zum Ende der 14. Woche nach der Entlassung; ii) Inzidenz von Klinikbesuchen aller Ursachen und Malaria-spezifischer kranker Kinder bis 14 Wochen nach der Entlassung; iii) Inzidenz der Gesamtmortalität bis 14 Wochen nach der Entlassung.

Endpunkte der wirtschaftlichen Bewertung:

Der primäre Endpunkt sind die zusätzlichen Kosten pro DALY, die durch alternative PDMC-Strategien zur Adhärenzunterstützung (Adhärenzunterstützungsoption A [Aa], Adhärenzunterstützungsoption B [Ab]) ohne Adhärenzunterstützung (Ac) und untereinander vermieden werden. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Kosten für jedes weitere Kind, das eine vollständige PDMC-Dosis erhält, die Kosten für jede verhinderte Wiederaufnahme ins Krankenhaus, die Kosten für jedes Kind, das eine vollständige Dosis erhält, die Kosten pro Rückübernahmeereignis, die Kosten pro Krankenhaus und die Kosten pro Kind sowie die Kosten pro Todesfall eines Kindes. prozentuale Änderung des Budgets, die für die Durchführung der Intervention erforderlich ist.

Endpunkte der Akzeptanz- und Durchführbarkeitsbewertung: i) Akzeptanz des Regimes durch Gesundheitsdienstleister, Manager und politische Interessenvertreter und Wahrnehmung der Akzeptanz und Einhaltung durch das Pflegepersonal; ii) Wahrnehmungen von Gesundheitsdienstleistern, Managern und politischen Stakeholdern hinsichtlich der Machbarkeit jeder Bereitstellungsstrategie, wenn diese in großem Maßstab umgesetzt wird, und Anpassungen ihrer Arbeitspraktiken, die erforderlich sind, um eine wirksame Umsetzung sicherzustellen, und iii) Akzeptanz des Programms und der alternativen Bereitstellung durch Pflegekräfte und kommunales Gesundheitspersonal Strategien in jedem Versuch.

Nachsorgeverfahren: Betreuer berechtigter Kinder werden während des Krankenhausaufenthalts von engagiertem Studienpersonal wegen einer möglichen Teilnahme angesprochen und kurz vor oder am Tag der Entlassung wird eine Einverständniserklärung ausgestellt. Jedem Standort werden zwei Krankenschwestern zugewiesen, die die Rekrutierung überwachen. Unter der Aufsicht des Studienkoordinators planen sie Nachuntersuchungen nach der Randomisierung. Nach Einholung der Einwilligung und vor der Entlassung werden die Haushaltsadressen erfasst, einschließlich der Telefonkontakte der Betreuer. Das Studienpersonal wird einen Haushaltsbesuch durchführen, um den Standort des Hauses für zukünftige Besuche genau zu bestimmen, einschließlich GPS-Koordinaten, um die zukünftige Identifizierung von Haushalten zu erleichtern. Zu diesem Zeitpunkt wird ein Haushaltsfragebogen ausgefüllt, der Daten zur Beurteilung des sozioökonomischen Status enthält. Vor und während des Versuchs werden mehrere Sensibilisierungsaktivitäten mit Gesundheitspersonal vor Ort, kommunalem Gesundheitspersonal und örtlichen Gemeindevorstehern (Vorsteher von Dörfern und Unterbezirken) durchgeführt, um den Zweck der Studie zu erläutern. Außerdem werden in regelmäßigen Abständen Treffen mit Gesundheitspersonal vor Ort stattfinden, um ihr Engagement für die Studie aufrechtzuerhalten und geeignete Kinder zu identifizieren. Außerdem wird ein jährliches Stakeholder-Treffen abgehalten, um das nationale Engagement und die Unterstützung aufrechtzuerhalten.

Die Kinder werden 14 Wochen lang (d. h. vier Wochen nach dem letzten PDMC-Kurs) durch passive Überwachung von Klinikbesuchen und Krankenhausaufenthalten beobachtet. Jedes Kind wird dann gegen Ende der 14. Woche zu einem Abschlussbesuch besucht. Ein bis drei Tage nach dem letzten Tag der letzten Dosis jedes dreitägigen PDMC-Medikamentenzyklus werden die Kinder außerdem zu unangekündigten Hausbesuchen zu Hause besucht, um die Therapietreue zu beurteilen.

Stichprobengröße: Eine Stichprobengröße von 147 Teilnehmern im Kontrollarm (c) und 147 in jedem der beiden Interventionsarme (a und b), also insgesamt 441 Teilnehmer, würde eine Aussagekraft von 90 % zur Feststellung einer 50 %igen Reduzierung des primären Endpunkts liefern (Anteil der Kinder mit unvollständiger Einhaltung der 9 PDMC-Dosen) von 36,8 % im Kontrollarm auf 18,4 % (RR=0,50) in einem der beiden Interventionsarme unter Verwendung einer 1:1:1-Zuteilung nach Berücksichtigung der Mehrfachvergleiche (α = 0,025). Insgesamt werden 519 Patienten (173 pro Arm) rekrutiert, um einen Verlust von 15 % bei der Nachbeobachtung zu ermöglichen.

Analyse der Studienwirksamkeit: Risikoverhältnisse und entsprechende 95 %-Konfidenzintervalle werden berechnet, um die Behandlungseffekte mithilfe eines verallgemeinerten linearen gemischten Modells (GLMM) zu vergleichen. Kovariatenbereinigte Analysen für den primären Endpunkt werden ebenfalls durchgeführt, indem vorab festgelegte Kovariaten in die oben genannte unbereinigte GLMM-Analyse eingefügt werden, um die angepasste RR (95 %-KI) abzuleiten. Der Zufallseffekt für Cluster wird entfernt, wenn das Modell nicht konvergieren kann. Angesichts der relativ geringen Anzahl von Clustern, die mithilfe angepasster Freiheitsgrade rekrutiert werden, um der T-Verteilung statt der Normalverteilung oder der Bootstrapping-Methode zu folgen, um gültige Varianzschätzungen zu erhalten, wird eine Korrektur kleiner Stichproben in Betracht gezogen. Während der Studie wird bei Datenbanksperre ein detaillierter studienstatistischer Analyseplan für die Endanalyse erstellt, der das Studienprotokoll ersetzt.

Analyse der Wirtschaftlichkeit, Akzeptanz und Machbarkeitsbewertung: Mithilfe einer Rahmenanalyse werden Faktoren identifiziert, die die Wirksamkeit und Skalierbarkeit jeder Interventionsstrategie beeinflussen. Wir werden auf mehrere Frameworks zurückgreifen, wobei die anfängliche Codierung auf Schlüsselelementen unter Verwendung eines vordefinierten PDMC-Implementierungsframeworks (9) und der Bausteine ​​des Gesundheitssystems gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation (10) basiert. Die Akzeptanztheorie stützt sich auf Sekhons Konstrukte der Akzeptanz [11] – affektive Einstellung (allgemeine Gefühle gegenüber der Intervention), Belastung (Wahrnehmung der für die Teilnahme erforderlichen Anstrengung), Ethik (Passung zu ihrem Wertesystem), Interventionskohärenz (Verständnis der Intervention). und wie es funktioniert), Opportunitätskosten (was muss aufgegeben werden, um teilzunehmen), wahrgenommene Wirksamkeit (Wahrnehmung der Fähigkeit der Intervention, ihr Ziel zu erreichen) und Selbstwirksamkeit (das Gefühl, dass sie tun können, was sie tun müssen). teilnehmen) und unbeabsichtigte Konsequenzen.

Analyse unerwünschter Ereignisse: UE-Daten werden gesammelt, aber hauptsächlich in beschreibender Form dargestellt. Die Häufigkeit und der Prozentsatz jedes Ereignisses werden vom Interventionsarm angegeben. Unter behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen versteht man unerwünschte Ereignisse, die am oder nach dem Tag der ersten Dosis der Studienmedikation auftraten. Unerwünschte Ereignisse, deren Eintrittstermine fehlen, werden als behandlungsbedingt betrachtet. Es werden keine formellen statistischen Tests durchgeführt.

Zeitrahmen und Dauer der Studie: Die Gesamtdauer der Studie beträgt 36 Monate (Januar 2024 – Dezember 2026), einschließlich 9–12 Monate Studienvorbereitung (Januar – September 2024: Protokollerstellung und Genehmigungen; Oktober – Dezember 2024: Studienvorbereitung). und Einrichtung), etwa 16–18 Monate Rekrutierung und Nachbereitung (Januar 2025–Juni 2026) und 6–8 Monate Datenanalyse und Berichtserstellung (Juli 2026–Dezember 2026).

Die Genehmigungen der Ethikkommission und der nationalen Regulierungsbehörden werden vor Beginn der Studie eingeholt.

Referenzen:

1. Kwambai TK, Mori AT, Nevitt S, et al. Morbidität und Mortalität nach der Entlassung bei Kindern, die mit schwerer Anämie und anderen Gesundheitszuständen in Malaria-endemischen Gebieten in Afrika aufgenommen wurden: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Lancet Child Adolesc Health 2022.
2. Opoka RO, Hamre KES, Brand N, Bangirana P, Idro R, John CC. Hohe Morbidität nach der Entlassung bei ugandischen Kindern mit schwerer Malariaanämie oder zerebraler Malaria. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): e41-e8.
3. van Hensbroek MB, Jonker F, Bates I. Schwere erworbene Anämie in Afrika: neue Konzepte. Br J Haematol 2011; 154(6): 690-5.
4. Kwambai TK, Dhabangi A, Idro R, et al. Malaria-Chemoprävention bei der Behandlung schwerer Anämie nach der Entlassung. N Engl J Med 2020; 383(23): 2242-54.
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7. Globales Malariaprogramm der Weltgesundheitsorganisation. WHO-Richtlinien für Malaria – 3. Juni 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1427681/retrieve). Genf, 2022.
8. Nkosi-Gondwe T., Robberstad B., Mukaka M. et al. Einhaltung der gemeinschaftlichen versus einrichtungsbasierten Bereitstellung einer monatlichen Malaria-Chemoprävention mit Dihydroartemisinin-Piperaquin zur Behandlung schwerer Anämie bei malawischen Kindern nach der Entlassung: Eine Cluster-randomisierte Studie. PloS eins 2021; 16(9): e0255769.
9. Damschroder LJ, Aron DC, Keith RE, Kirsh SR, Alexander JA, Lowery JC. Förderung der Umsetzung von Forschungsergebnissen im Gesundheitswesen in die Praxis: ein konsolidierter Rahmen zur Weiterentwicklung der Umsetzungswissenschaft. Sci 2009 implementieren; 4:50.
10. Weltgesundheitsorganisation. Jedermanns Sache: Stärkung der Gesundheitssysteme zur Verbesserung der Gesundheitsergebnisse: Handlungsrahmen. Genf, WHO, ISBN 978 92 4 159607 7, http://wwwwhoint/healthsystems/strategy/everybodys_businesspdf, abgerufen am 7. Juni 2014 2007.
11. Sekhon M, Cartwright M, Francis JJ. Akzeptanz von Gesundheitsinterventionen: ein Überblick über Überprüfungen und die Entwicklung eines theoretischen Rahmens. BMC Health Serv Res 2017; 17(1): 88