5G-EMERALD: 悪性脳腫瘍におけるアミバンタマブ (5G-EMERALD)

フェーズ 1b の包含基準:

1. 組織学的に確認された進行性WHOステージIV膠芽腫患者（2016年第4版による）。 WHO 中枢神経系腫瘍分類の新しい 2021 年第 5 版によると、これには以下が含まれます。

   • 膠芽腫、IDH 野生型グレード 4
   • 星状細胞腫、IDH 変異、グレード 4 (下位グレード 2/3 は含まれません)
   • びまん性半球性神経膠腫、H3 G34 変異体グレード 4
2. フェーズ 1 の患者は、ミンデロー精密脳腫瘍プログラムに同意し、全ゲノムおよびトランスクリプトーム データを入手できる必要があります。
3. 再発コホートの患者は、最適な手術およびStuppベースの補助化学放射線療法（または同等のもの）の完了後の最初の再発時に適格となります。 彼らは、神経腫瘍学における反応評価（RANO）ごとに測定可能な疾患、または評価可能な疾患を患っている必要があります。
4. 最前線の微小残存病変（MRD）コホートの患者は、他のすべての包含/除外基準を満たしている限り、最適な手術とStuppベースの補助化学放射線療法の完了後に適格となります。
5. 16歳以上。
6. 平均余命は少なくとも12週間。
7. 世界保健機関（WHO）のパフォーマンスステータスは0〜1。
8. 神経学的に安定している（例、神経学的症状の進行がない、または先週以内に全身ステロイド療法の用量の漸増が必要でない）。
9. 書面による（署名または日付のある）インフォームドコンセントがあり、治療およびフォローアップに協力できること。

10. 以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、いずれかの IMP の初回投与前 1 週間以内に実行する必要があります。

    ヘモグロビン (Hb): ≥ 10.0 g/dL 絶対好中球数: ≥ 1.5 x 10^9/L 血小板数: ≥ 75 x 10^9/L 凝固: INR < 1.5 および APTT < 1.5x (抗凝固処理されていない場合) INR 安定 > 7抗凝固ビリルビンの場合、意図した治療範囲内の日数: ≤ 1.5 x ULN。ギルバート症候群の被験者は、抱合型ビリルビンが正常範囲内であれば登録できます。

    アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST): < 3 x ULN アルブミン: ≥ 28 g/L クレアチニン: < 1.5 x ULN およびクレアチニン クリアランス > 45 ml/分 (Cockcroft-Gault 式に基づいて測定または計算) ナトリウム: ≥ 130 mmol/L カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン酸塩: 施設の正常範囲内 (交換は許可されています) 尿タンパク: ディップスティックで < 1+

11. 生殖能力のある女性患者は、スクリーニング時および治験治療の初回投与後72時間以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければならず、治験中にさらなる血清または尿の妊娠検査に同意する必要があります。

12. 参加者は次のいずれかでなければなりません。出産の可能性がない、ｂ．妊娠の可能性を確認し、研究治療の最後の投与後最大6か月を含む研究期間全体を通じて真の禁欲を実践する、または c．妊娠の可能性を調査し、パートナーの妊娠や妊娠を避けるために、ユーザーに依存しない非常に効果的な方法と 2 つ目の方法を含む 2 つの避妊方法を実践します。 参加者は、研究期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも6か月間は避妊を継続することに同意する必要があります。

    詳細については、CTFG ガイダンスのセクション 4.1「臨床試験における避妊および妊娠検査に関する推奨事項」およびマスタープロトコルのセクション 9.6 を参照してください。

    注：研究開始後に妊娠の可能性が変化した場合（例、異性愛的に活動的ではない妊娠の可能性のある参加者が活発になる、初経前の参加者が初経を経験する）、参加者は上記のように避妊を開始する必要があります。

13. 参加者は、研究期間中および研究治療の最後の投与を受けた後6か月間、生殖補助医療を目的として卵子（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意しなければなりません。
14. 参加者は、研究期間中および研究治療の最後の投与を受けた後6か月間、射精液が他の人に移る可能性のある活動に従事する場合はコンドームを着用しなければなりません。 妊娠の可能性のあるパートナーと性行為を行っている参加者は、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を備えたコンドームを使用することに同意する必要があり、パートナーも非常に効果的な避妊方法 (つまり、確立された経口避妊薬の使用) を実践していなければなりません。注射または移植によるホルモン避妊法、子宮内避妊具 [IUD] または子宮内ホルモン放出システム [IUS] の設置）。 参加者が精管切除術を受けている場合でも、射精による暴露を防ぐためにコンドーム（殺精子剤の有無にかかわらず）を使用する必要がありますが、パートナーは避妊する必要はありません。
15. 参加者は、研究期間中および研究治療の最後の投与を受けた後少なくとも6か月間は生殖を目的として精子を提供しないことに同意しなければなりません。
16. 参加者は、このプロトコルで指定されたライフスタイル制限を遵守する意欲と能力がなければなりません。

フェーズ 1b の除外基準:

1. 該当する場合、治験薬の最初の投与前（サイクル1、1日目）に以下より短い間隔で治療を受けた：

   • 過去 2 週間またはニトロソウレアの場合は 6 週間以内の細胞傷害性化学療法
   • 過去6週間のベバシズマブ
   • 小分子の治験薬または認可された医薬品の半減期は 5 です。
2. 以前の免疫チェックポイント阻害剤療法またはワクチン療法は許可されていません。 以前のEGFR標的療法は許可されていません。 他の免疫調節治験薬の事前使用については、スポンサーチームおよびCIと話し合う必要があります。
3. 既存の状態または以前の治療による進行中のグレード2以上の毒性。
4. 癌性髄膜炎、軟髄膜への​​腫瘍の広がり、脳幹または脊髄への腫瘍の広がりを有する患者。
5. ベースライン MRI で最近の腫瘍内または腫瘍周囲の出血の証拠がある。 少なくとも 3 週間以上離れた 2 回以上の連続 MRI スキャンで放射線学的所見が安定している患者が適格となります。
6. -過去6か月以内の重大な胃腸（GI）出血を含む、臨床的に関連する出血性疾患の病歴。

7. 参加者は、以下を含む活動性心血管疾患を患っていますが、これらに限定されません。

   • -治験薬の初回投与前1か月以内の深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴、または治験薬の初回投与前6か月以内に次のいずれかの病歴：心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、または急性冠症候群。 非閉塞性カテーテル関連血栓、偶発的または無症候性肺塞栓症などの臨床的に重要ではない血栓症は除外されません。 ワルファリンを服用している患者は、低分子量ベースのヘパリン療法に切り替える必要があります。
   • 参加者は、第 V 因子ライデンなどの静脈血栓塞栓症（VTE）イベントに対する重大な遺伝的素因を持っています。
   • 参加者はVTEの既往歴があり、National Comprehensive Cancer Network (NCCN)または地域のガイドラインに従って適切な抗凝固療法を受けていない。
   • 制御されていない（持続性）高血圧: 収縮期血圧 > 160 mm Hg;拡張期血圧 > 100 mm Hg。
   • -うっ血性心不全（CHF）。ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII〜IV、または治験薬の初回投与後6か月以内のCHFによる入院（NYHAのいずれかのクラス）と定義される。
   • 補正されたQT間隔（QTcF > 460ms）を含む、スクリーニング時のECG上の同時かつ臨床的に重要な異常。
8. -吸収不良症候群または腸管吸収を妨げる可能性のあるその他の症状の病歴。 炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）の病歴または活動性のある患者。 急性または慢性膵炎の患者。 消化管穿孔または瘻孔の病歴。
9. 尿タンパクが 1g/24 時間以上あります。 尿ディップスティック検査で > 1+ の参加者は、タンパク尿の定量的評価のために 24 時間の採尿を受けます。
10. -肺炎、間質性肺疾患（薬物誘発性または放射線性ILD/肺炎を含む）、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、活動性結核などの重篤な肺疾患、または日和見感染症（PCPまたはサイトメガロウイルス（CMV）肺炎を含む）の既往歴がある。
11. 参加者は血清学的にB型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性である。注：B型肝炎コア抗体陽性によりB型肝炎ウイルス（HBV）の既往歴がある参加者は、スクリーニングで1）HBs抗原が陰性で、2）HBs抗原が陰性である場合に適格である。 HBV DNA (ウイルス量) は現地検査による定量下限を下回っています。 最近のワクチン接種によりHBs抗原が陽性となった被験者は、現地検査によるHBV DNA（ウイルス量）が定量下限を下回る場合に適格となります。
12. 参加者は血清学的にC型肝炎抗体陽性です。 注：C型肝炎ウイルス（HCV）の既往歴があり、抗ウイルス治療を完了し、その後の局所検査による定量下限を下回るHCV RNAが記録された参加者が対象となります。
13. 参加者は他の臨床的に活動性の感染性肝疾患を患っている。

14. 参加者はヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性であり、以下のうち 1 つ以上を持っています。

    • 研究治療を妨げる可能性のある抗レトロウイルス療法（ART）を受けている（登録前に投薬の見直しについてスポンサーに相談してください）。
    • スクリーニング時の CD4 カウント < 350
    • スクリーニング開始から6か月以内のエイズを定義する日和見感染症
    • ARTを開始し、ARTを4週間以上継続することに同意せず、さらに4週間の期間の終わりにHIVウイルス量が400コピー/mL未満である（ARTが耐容され、HIVが制御されていることを確認するため）。

15. 参加者は以下を含むがこれらに限定されない、制御不能な病気を患っている。

    • コントロールされていない糖尿病
    • 進行中の感染症または活動性感染症（抗菌療法による治療を必要とする感染症を含む（参加者は治験治療開始の1週間前に抗生物質の投与を完了する必要がある）、またはウイルス感染症と診断されたまたはその疑いがある。
    • 活動性出血素因
    • 継続的な酸素補給が必要な酸素化障害
    • 精神疾患、社会的状況、または研究要件の遵守を制限するその他の状況
    • 臨床的に不安定な眼科疾患
16. 神経症状をコントロールするための1日あたりデキサメタゾン3mg以上のステロイド要件（サイクル1の1日目前の少なくとも5日間、デキサメタゾン3mg以下の安定した用量のステロイドを服用している患者は登録を許可されます）。
17. -治験治療開始予定日から30日以内に生ワクチンの接種を受けている。 注: 新型コロナウイルスワクチンを含む不活性ワクチンは、サイクル 1) の 1 日目の 1 週間前に許可されます。

18. 研究対象の疾患以外の同時悪性腫瘍または以前の悪性腫瘍。 以下の例外については、主任捜査官との協議が必要です。

    1. 過去 24 か月以内に治療した非筋層浸潤性膀胱がん (NMIBC) で、完全に治癒したとみなされる。
    2. 過去 24 か月以内に治療を受け、完全に治癒した皮膚がん (非黒色腫または黒色腫)。
    3. 過去 24 か月以内に治療を受け、完全に治癒したとみなされる非浸潤性子宮頸がん。
19. この第 1 相試験に参加している間、別の介入臨床試験に参加しているか、参加する予定である。 観察試験への参加は受け入れられます。
20. -参加者は、バスキュラーアクセスまたは腫瘍生検の配置を除く大規模な手術を受けた、または治験薬の初回投与前の4週間以内に重大な外傷を受けた、または2週間以内に軽度の手術を受けた、または手術から完全に回復していない、または投与中に手術が計画されている参加者が研究に参加すると予想される時間。 注：局所麻酔下で手術が予定されている方も参加可能です。
21. 参加者は治験薬の初回投与後 1 週間以内に緩和放射線療法を受けている、
22. 研究者が患者を臨床試験の適切な候補者とはしないと判断したその他の症状。