5G-EMERALD: Amivantamab i ondartede hjernesvulster (5G-EMERALD)

Inkluderingskriterier for fase 1b:

1. Pasienter med histologisk bekreftet avansert WHO Stage IV glioblastom (per fjerde utgave 2016). I henhold til den nye 2021 femte utgaven av WHOs klassifisering av svulster i sentralnervesystemet, vil dette inkludere:

   • Glioblastom, IDH-villtype grad 4
   • Astrocytom, IDH-mutant, grad 4 (lavere grad 2/3 er ikke inkludert)
   • Diffust hemisfærisk gliom, H3 G34 mutant grad 4
2. Pasienter for fase 1 må ha samtykket til Minderoo Precision Brain Tumor Program og ha tilgjengelig hele genom og transkriptomdata tilgjengelig.
3. Pasienter for de residiverende kohortene vil være kvalifisert ved første tilbakefall etter fullført optimal kirurgi, og Stupp-basert adjuvant kjemo-strålebehandling (eller tilsvarende). De må ha målbar sykdom per Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) eller evaluerbar sykdom.
4. Pasienter for førstelinjegruppen med minimal restsykdom (MRD) vil være kvalifisert etter fullføring av optimal kirurgi og Stupp-basert adjuvant kjemoradioterapi så lenge de oppfyller alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier.
5. 16 år eller over.
6. Forventet levealder på minst 12 uker.
7. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0-1.
8. Nevrologisk stabil (f.eks. uten progresjon av nevrologiske symptomer eller krever eskalerende doser av systemisk steroidbehandling i løpet av den siste uken).
9. Skriftlig (signert eller datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging.

10. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen én uke før den første dosen av enten IMP:

    Hemoglobin (Hb): ≥ 10,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall: ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplateantall: ≥ 75 x 10^9/L Koagulasjon: INR <1,5 og APTT <1,5x hvis ikke antikoagulert 7 INR stabil > dager innenfor tiltenkt terapeutisk område hvis antikoagulert Bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; personer med Gilberts syndrom kan meldes på hvis konjugert bilirubin er innenfor normale grenser.

    Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST): < 3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/L Kreatinin: <1,5 x ULN og kreatininclearance > 45 ml/min målt eller beregnet basert på Cockcroft-Gault formel Natrium: ≥ 130 mmol/L Kalium, Kalsium, Magnesium, fosfat: Innenfor institusjonens normalområder (erstatning er tillatt) Urinprotein: < 1+ på peilepinne

11. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serum- eller urin-graviditetstest ved screening og innen 72 timer etter første dose av studiebehandlingen og må godta ytterligere serum- eller uringraviditetstester under studien.

12. En deltaker må være ett av følgende: a. ikke i fertil alder, b. av fertilitet og praktisere ekte avholdenhet under hele studieperioden, inkludert opptil 6 måneder etter at siste dose av studiebehandlingen er gitt, eller c. av fertilitet og praktisere 2 prevensjonsmetoder, inkludert 1 svært effektiv brukeruavhengig metode og en andre metode, for å unngå å henholdsvis impregnere en partner eller bli gravid. En deltaker må godta å fortsette prevensjon gjennom hele studien, og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

    Vennligst se avsnitt 4.1 i CTFG-veiledningen "Anbefalinger knyttet til prevensjon og graviditetstesting i kliniske studier" og til avsnitt 9.6 i Master Protocol for ytterligere detaljer.

    Merk: Hvis fertilitetspotensialet endres etter starten av studien (f.eks. deltaker i fertil alder som ikke er heteroseksuelt aktiv blir aktiv, premenarkal deltaker opplever menarche) må deltakeren begynne prevensjon, som beskrevet ovenfor.

13. En deltaker må samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for assistert befruktning under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen.
14. En deltaker må bruke kondom når han deltar i enhver aktivitet som tillater passasje av ejakulat til en annen person under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen. En deltaker som er seksuelt aktiv med en partner i fertil alder må godta å bruke kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille, og partneren må også praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. etablert bruk av oral, injiserte, eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder, plassering av en intrauterin enhet [IUD] eller intrauterint hormonfrigjørende system [IUS]). Hvis deltakeren er vasektomisert, må de fortsatt bruke kondom (med eller uten sæddrepende middel) for å forhindre passasje av eksponering gjennom ejakulasjon, men partneren er ikke pålagt å bruke prevensjon.
15. En deltaker må samtykke i å ikke donere sæd for reproduksjonsformål under studien og i minimum 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen.
16. En deltaker må være villig og i stand til å overholde livsstilsrestriksjonene som er spesifisert i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier for fase 1b:

1. Mottak av behandling før den første dosen av studiemedikamentet (syklus 1 dag 1) innen et intervall som er kortere enn følgende, etter behov:

   • Cytotoksisk kjemoterapi i løpet av de siste 2 ukene eller 6 ukene for nitrosoureas
   • Bevacizumab i løpet av de siste 6 ukene
   • Fem halveringstider for ethvert undersøkelses- eller lisensiert legemiddel med små molekyler.
2. Tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere eller vaksinebehandling er ikke tillatt. Tidligere EGFR-målrettet behandling er ikke tillatt. Tidligere bruk av andre immunmodulerende undersøkelsesmidler må diskuteres med sponsorteamet og CI.
3. Pågående grad 2 eller høyere toksisitet fra eksisterende tilstander eller fra tidligere behandlinger.
4. Pasienter med karsinomatøs meningitt, leptomeningeal spredning av tumor, spredning av tumor til hjernestammen eller ryggmargen.
5. Har tegn på nylig intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline MR. Pasienter med radiologiske funn som er stabile på minst 2 påfølgende MR-skanninger med minst 3 ukers mellomrom vil være kvalifisert.
6. Anamnese med klinisk relevante blødningsforstyrrelser, inkludert betydelig gastrointestinal (GI) blødning i løpet av de siste 6 månedene.

7. Deltakeren har aktiv kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   • En sykehistorie med dyp venøs trombose eller lungeemboli innen 1 måned før første dose av studiemedikamentet eller noe av følgende innen 6 måneder før første dose studiemedisin: hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, koronar/ perifer arterie bypass graft, eller ethvert akutt koronarsyndrom. Klinisk ikke-signifikant trombose som ikke-obstruktiv kateterassosiert trombe, tilfeldig eller asymptomatisk lungeemboli, er ikke ekskluderende. Pasienter på Warfarin må konverteres til lavmolekylærvektbasert heparinbehandling.
   • Deltakeren har en betydelig genetisk disposisjon for venøse tromboemboliske (VTE) hendelser som Faktor V Leiden.
   • Deltakeren har tidligere hatt VTE og bruker ikke passende terapeutisk antikoagulasjon i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eller lokale retningslinjer.
   • Ukontrollert (vedvarende) hypertensjon: systolisk blodtrykk > 160 mm Hg; diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg.
   • Kongestiv hjertesvikt (CHF), definert som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV eller sykehusinnleggelse for CHF (en hvilken som helst NYHA-klasse) innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet.
   • Samtidige og klinisk signifikante abnormiteter på EKG ved screening, inkludert et korrigert QT-intervall (QTcF > 460ms).
8. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som kan forstyrre enteral absorpsjon. Pasienter med en historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt). Pasienter med akutt eller kronisk pankreatitt. Historie om GI-perforering eller fistler.
9. Har urinprotein > 1g/24 timer. Deltakere med > 1+ på urinstikkprøve vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.
10. Har betydelig lungesykdom inkludert pneumonitt, interstitiell lungesykdom (inkludert medikamentindusert eller strålings-ID/pneumonitt), idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infeksjoner (inkludert PCP eller Cytomegalovirus (CMV) pneumoni).
11. Deltakeren er serologisk positiv for hepatitt B-overflateantigen (HbsAg), Merk: deltakere med en tidligere historie med hepatitt B-virus (HBV) påvist med positivt hepatitt B-kjerneantistoff er kvalifisert hvis de har ved screening 1) en negativ HBsAg og 2) en HBV DNA (viral belastning) under nedre grense for kvantifisering, per lokal testing. Personer med positiv HBsAg på grunn av nylig vaksinasjon er kvalifisert dersom HBV DNA (viral belastning) er under den nedre grensen for kvantifisering, per lokal testing.
12. Deltakeren er serologisk positiv for hepatitt C-antistoff. Merk: Deltakere med en tidligere historie med hepatitt C-virus (HCV), som har fullført antiviral behandling og deretter har dokumentert HCV RNA under den nedre grensen for kvantifisering per lokal testing, er kvalifisert.
13. Deltakeren har annen klinisk aktiv smittsom leversykdom.

14. Deltakeren er positiv for humant immunsviktvirus (HIV), med 1 eller flere av følgende:

    • Får antiretroviral terapi (ART) som kan forstyrre studiebehandlingen (konsulter sponsor for gjennomgang av medisiner før påmelding).
    • CD4-tall < 350 ved screening
    • AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 6 måneder etter start av screening
    • Ikke godta å starte ART og være på ART > 4 uker pluss ha HIV-virusmengde < 400 kopier/ml ved slutten av 4-ukers periode (for å sikre at ART tolereres og HIV-kontrollert).

15. Deltakeren har en ukontrollert sykdom, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Ukontrollert diabetes
    • Pågående eller aktiv infeksjon (inkluderer infeksjon som krever behandling med antimikrobiell terapi [deltakere vil bli pålagt å fullføre antibiotika 1 uke før start av studiebehandling] eller diagnostisert eller mistenkt virusinfeksjon.
    • aktiv blødningsdiatese
    • Nedsatt oksygenering som krever kontinuerlig oksygentilskudd
    • Psykiatrisk sykdom, sosial situasjon eller andre forhold som vil begrense etterlevelse av studiekrav
    • Enhver oftalmologisk tilstand som er klinisk ustabil
16. Steroidbehov for nevrologisk symptomkontroll på > 3 mg deksametason per dag (pasienter får lov til å registrere seg hvis de har vært på en stabil dose steroider tilsvarende eller mindre enn 3 mg deksametason i minst 5 dager før dag 1 av syklus 1).
17. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: inaktive vaksiner inkludert COVID-vaksiner er tillatt før 1 uke av dag 1 av syklus 1).

18. Samtidig eller tidligere malignitet annet enn sykdommen som studeres. Følgende unntak krever konsultasjon med sjefsetterforskeren:

    1. Ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC) behandlet i løpet av de siste 24 månedene som anses som fullstendig helbredet.
    2. Hudkreft (ikke-melanom eller melanom) behandlet i løpet av de siste 24 månedene som er fullstendig helbredet.
    3. Ikke-invasiv livmorhalskreft behandlet i løpet av de siste 24 månedene som anses som fullstendig helbredet.
19. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie mens du deltar i denne fase 1-studien. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.
20. En deltaker har gjennomgått en større kirurgi som ekskluderer plassering av vaskulær tilgang eller tumorbiopsi, eller har hatt betydelig traumatisk skade innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet eller mindre operasjon innen 2 uker, eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av tid deltakeren forventes å delta i studien. Merk: Deltakere med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta.
21. En deltaker har palliativ strålebehandling innen 1 uke etter den første dosen av studiemedikamentet,
22. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke vil gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.