5G-EMERALD: Amivantamab bij kwaadaardige hersentumoren (5G-EMERALD)

Inclusiecriteria voor fase 1b:

1. Patiënten met histologisch bevestigd gevorderd glioblastoom in WHO-stadium IV (volgens vierde editie 2016). Volgens de nieuwe vijfde editie van 2021 van de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel omvat dit het volgende:

   • Glioblastoom, IDH-wildtype graad 4
   • Astrocytoom, IDH-mutant, graad 4 (lagere graad 2/3 zijn niet inbegrepen)
   • Diffuus hemisferisch glioom, H3 G34-mutant graad 4
2. Patiënten voor Fase 1 moeten hebben ingestemd met het Minderoo Precision Brain Tumor Program en moeten beschikken over volledige genoom- en transcriptoomgegevens.
3. Patiënten voor de recidiverende cohorten komen in aanmerking bij het eerste recidief na voltooiing van een optimale operatie en op Stupp gebaseerde adjuvante chemo-radiotherapie (of gelijkwaardig). Ze zullen een meetbare ziekte moeten hebben per Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) of een evalueerbare ziekte.
4. Patiënten voor het eerstelijnscohort met minimale residuele ziekte (MRD) komen in aanmerking na voltooiing van optimale chirurgie en op Stupp gebaseerde adjuvante chemoradiotherapie, zolang ze aan alle andere inclusie-/uitsluitingscriteria voldoen.
5. 16 jaar of ouder.
6. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
7. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0-1.
8. Neurologisch stabiel (bijvoorbeeld zonder progressie van neurologische symptomen of waarvoor in de afgelopen week oplopende doses systemische steroïdentherapie nodig zijn).
9. Schriftelijke (ondertekende of gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn mee te werken aan de behandeling en follow-up.

10. Hematologische en biochemische indexen binnen de hieronder weergegeven bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen één week vóór de eerste dosis van een van beide IMP:

    Hemoglobine (Hb): ≥ 10,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen: ≥ 1,5 x 10^9/l Aantal bloedplaatjes: ≥ 75 x 10^9/l Stolling: INR <1,5 en APTT <1,5x indien niet met antistolling behandeld INR stabiel > 7 dagen binnen het beoogde therapeutische bereik bij antistolling Bilirubine: ≤ 1,5 x ULN; Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen zich inschrijven als het geconjugeerde bilirubine binnen de normale grenzen ligt.

    Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST): < 3 x ULN Albumine: ≥ 28 g/l Creatinine: <1,5 x ULN en creatinineklaring > 45 ml/min zoals gemeten of berekend op basis van de Cockcroft-Gault-formule Natrium: ≥ 130 mmol/L Kalium, Calcium, Magnesium, fosfaat: Binnen de normale waarden van de instelling (vervanging is toegestaan) Urine-eiwit: < 1+ op peilstok

11. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten bij de screening en binnen 72 uur na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest ondergaan en moeten akkoord gaan met verdere serum- of urine-zwangerschapstests tijdens het onderzoek.

12. Een deelnemer moet een van de volgende zijn: a. niet in de vruchtbare leeftijd, b. in de vruchtbare leeftijd is en echte onthouding beoefent gedurende de gehele periode van het onderzoek, inclusief tot 6 maanden nadat de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling is gegeven, of c. om zwanger te kunnen worden en het toepassen van twee anticonceptiemethoden, waaronder één zeer effectieve, gebruikersonafhankelijke methode en een tweede methode, om te voorkomen dat de partner zwanger wordt of zwanger wordt. Een deelnemer moet akkoord gaan met het voortzetten van de anticonceptie gedurende het gehele onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Raadpleeg sectie 4.1 van de CTFG-richtlijn "Aanbevelingen met betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken" en sectie 9.6 van het Masterprotocol voor meer details.

    Let op: Als de vruchtbare leeftijd na aanvang van het onderzoek verandert (bijvoorbeeld een deelnemer die zwanger kan worden en niet heteroseksueel actief is, wordt actief, een premenarchale deelnemer ervaart menarche), moet de deelnemer met anticonceptie beginnen, zoals hierboven beschreven.

13. Een deelnemer moet ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
14. Een deelnemer moet tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een condoom dragen bij activiteiten waarbij het ejaculaat naar een andere persoon kan worden overgebracht. Een deelnemer die seksueel actief is met een partner die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het gebruik van een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil en hun partner moet ook een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen (dat wil zeggen, een vast gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden; plaatsing van een spiraaltje (IUD) of een intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)). Als de deelnemer een vasectomie ondergaat, moet hij nog steeds een condoom gebruiken (met of zonder zaaddodend middel) om blootstelling door ejaculatie te voorkomen, maar zijn partner is niet verplicht om anticonceptie te gebruiken.
15. Een deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te doneren met het oog op reproductie tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
16. Een deelnemer moet bereid en in staat zijn zich te houden aan de levensstijlbeperkingen zoals vermeld in dit protocol.

Uitsluitingscriteria voor fase 1b:

1. Ontvangst van de behandeling vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1) binnen een interval dat korter is dan het volgende, indien van toepassing:

   • Cytotoxische chemotherapie gedurende de voorgaande 2 weken of 6 weken voor nitrosourea
   • Bevacizumab gedurende de voorgaande 6 weken
   • Vijf halfwaardetijden van elk klein molecuul onderzoeks- of geregistreerd geneesmiddel.
2. Voorafgaande therapie met een immuuncheckpointremmer of vaccintherapie is niet toegestaan. Eerdere EGFR-gerichte therapie is niet toegestaan. Voorafgaand gebruik van een ander immuunmodulerend onderzoeksmiddel moet worden besproken met het sponsorteam en het CI.
3. Aanhoudende toxiciteit van graad 2 of hoger als gevolg van reeds bestaande aandoeningen of eerdere behandelingen.
4. Patiënten met carcinomateuze meningitis, leptomeningeale verspreiding van de tumor, verspreiding van de tumor naar de hersenstam of het ruggenmerg.
5. Heeft bewijs van recente intratumorale of peritumorale bloeding op baseline-MRI. Patiënten met radiologische bevindingen die stabiel zijn op ten minste twee opeenvolgende MRI-scans met een tussenpoos van ten minste drie weken komen in aanmerking.
6. Voorgeschiedenis van klinisch relevante bloedingsstoornissen, waaronder significante gastro-intestinale (GI) bloedingen in de afgelopen 6 maanden.

7. Deelnemer heeft een actieve hart- en vaatziekten, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • Een medische voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct, onstabiele angina, beroerte, TIA, coronaire/ perifere arterie-bypass-transplantaat of een acuut coronair syndroom. Klinisch niet-significante trombose, zoals niet-obstructieve katheter-geassocieerde trombus, incidentele of asymptomatische longembolie, is niet uitgesloten. Patiënten die warfarine gebruiken, zullen moeten worden omgezet naar een op laagmoleculair gewicht gebaseerde heparinetherapie.
   • Deelnemer heeft een significante genetische aanleg voor veneuze trombo-embolische (VTE) voorvallen zoals Factor V Leiden.
   • De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van VTE en gebruikt geen geschikte therapeutische antistolling volgens het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) of lokale richtlijnen.
   • Ongecontroleerde (aanhoudende) hypertensie: systolische bloeddruk > 160 mm Hg; diastolische bloeddruk > 100 mm Hg.
   • Congestief hartfalen (CHF), gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV of ziekenhuisopname voor CHF (elke NYHA-klasse) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Gelijktijdige en klinisch significante afwijkingen op het ECG bij screening, inclusief een gecorrigeerd QT-interval (QTcF > 460 ms).
8. Voorgeschiedenis van malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de enterale absorptie kunnen verstoren. Patiënten met een voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa). Patiënten met acute of chronische pancreatitis. Geschiedenis van GI-perforatie of fistels.
9. Heeft urine-eiwit > 1 g/24 uur. Deelnemers met > 1+ op urinepeilstoktests zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.
10. Heeft een significante longziekte, waaronder pneumonitis, interstitiële longziekte (waaronder door geneesmiddelen geïnduceerde of bestralings-ILD/pneumonitis), idiopathische longfibrose, cystische fibrose, actieve tuberculose, of een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (waaronder PCP- of cytomegalovirus (CMV)-pneumonie).
11. Deelnemer is serologisch positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg). Let op: deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis B-virus (HBV), aangetoond door een positief hepatitis B-kernantilichaam, komen in aanmerking als ze bij screening 1) een negatief HBsAg hebben en 2) een HBV-DNA (virale lading) onder de onderste kwantificeringsgrens, volgens lokale tests. Proefpersonen met een positief HBsAg als gevolg van recente vaccinatie komen in aanmerking als het HBV-DNA (virale lading) volgens lokale tests onder de onderste kwantificeringsgrens ligt.
12. Deelnemer is serologisch positief voor hepatitis C-antilichaam. Let op: deelnemers met een voorgeschiedenis van het hepatitis C-virus (HCV), die een antivirale behandeling hebben voltooid en vervolgens hebben gedocumenteerd dat het HCV-RNA onder de onderste kwantificeringsgrens per lokale test ligt, komen in aanmerking.
13. Deelnemer heeft een andere klinisch actieve infectieuze leverziekte.

14. De deelnemer is positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), met 1 of meer van de volgende kenmerken:

    • Het ontvangen van antiretrovirale therapie (ART) die de onderzoeksbehandeling kan verstoren (raadpleeg de sponsor voor beoordeling van de medicatie voorafgaand aan inschrijving).
    • CD4-telling <350 bij screening
    • AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 6 maanden na aanvang van de screening
    • Niet akkoord gaan met het starten van ART en langer dan 4 weken ART gebruiken, plus een HIV-virale lading van < 400 kopieën/ml aan het einde van de periode van 4 weken (om ervoor te zorgen dat ART wordt getolereerd en HIV onder controle is).

15. Deelnemer heeft een ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Ongecontroleerde suikerziekte
    • Aanhoudende of actieve infectie (inclusief infectie die behandeling met antimicrobiële therapie vereist [van deelnemers wordt gevraagd om antibiotica 1 week vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling af te ronden] of gediagnosticeerde of vermoedelijke virale infectie.
    • actieve bloedingsdiathese
    • Verminderde oxygenatie die continue zuurstofsuppletie vereist
    • Psychiatrische ziekte, sociale situatie of andere omstandigheden die de naleving van de studievereisten zouden beperken
    • Elke oftalmologische aandoening die klinisch instabiel is
16. Steroïdbehoefte voor controle van neurologische symptomen van > 3 mg dexamethason per dag (patiënten mogen zich inschrijven als ze gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een stabiele dosis steroïden van equivalent of minder dan 3 mg dexamethason hebben gebruikt).
17. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin ontvangen. Let op: inactieve vaccins, inclusief COVID-vaccins, zijn toegestaan ​​vóór 1 week van dag 1 van cyclus 1).

18. Gelijktijdige of eerdere maligniteit anders dan de onderzochte ziekte. Voor de volgende uitzonderingen is overleg met de hoofdonderzoeker vereist:

    1. Niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC), behandeld in de afgelopen 24 maanden, en die als volledig genezen wordt beschouwd.
    2. Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en volledig is genezen.
    3. Niet-invasieve baarmoederhalskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.
19. Is deelnemer of is van plan deel te nemen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek terwijl hij deelneemt aan dit Fase 1-onderzoek. Deelname aan een observationeel onderzoek zou aanvaardbaar zijn.
20. Een deelnemer ondergaat een grote operatie met uitzondering van de plaatsing van vasculaire toegang of een tumorbiopsie, of heeft significant traumatisch letsel gehad binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een kleine operatie binnen 2 weken, of zal niet volledig hersteld zijn van de operatie, of er is een operatie gepland tijdens de tijdstip waarop de deelnemer naar verwachting aan het onderzoek zal deelnemen. Let op: Deelnemers met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen.
21. Een deelnemer krijgt palliatieve radiotherapie binnen 1 week na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel,
22. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt geen goede kandidaat voor de klinische proef zou maken.