5G-ИЗУМРУД: Амивантамаб при злокачественных опухолях головного мозга (5G-EMERALD)

Критерии включения для этапа 1b:

1. Пациенты с гистологически подтвержденной поздней стадией глиобластомы IV стадии по ВОЗ (согласно четвертому изданию 2016 г.). Согласно новому пятому изданию Классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2021 года, это будет включать:

   • Глиобластома, IDH-дикого типа, степень 4
   • Астроцитома, IDH-мутант, степень 4 (нижняя степень 2/3 не включена)
   • Диффузная полушарная глиома, мутант H3 G34, степень 4
2. Пациенты для фазы 1 должны будут дать согласие на участие в программе Minderoo Precision Brain Tumor Program и иметь полный геном и данные транскриптома.
3. Пациенты из групп с рецидивом будут иметь право на участие в первом рецидиве после завершения оптимального хирургического вмешательства и адъювантной химиолучевой терапии на основе Ступпа (или ее эквивалента). Им необходимо будет иметь измеримое заболевание по результатам оценки ответа в нейроонкологии (RANO) или поддающееся оценке заболевание.
4. Пациенты первой группы с минимальной остаточной болезнью (MRD) будут иметь право на участие в программе после завершения оптимального хирургического вмешательства и адъювантной химиолучевой терапии по методу Ступпа, если они соответствуют всем остальным критериям включения/исключения.
5. 16 лет и старше.
6. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
7. Статус работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1.
8. Неврологически стабильный (например, без прогрессирования неврологических симптомов или необходимости увеличения дозы системной стероидной терапии в течение последней недели).
9. Письменное (подписанное или датированное) информированное согласие и возможность сотрудничать в лечении и последующем наблюдении.

10. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели до первой дозы любого ИЛП:

    Гемоглобин (Hb): ≥ 10,0 г/дл. Абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,5 x 10^9/л. Количество тромбоцитов: ≥ 75 x 10^9/л. Коагуляция: МНО <1,5 и АЧТВ <1,5x при отсутствии антикоагулянтов. МНО стабильное > 7. дней в пределах предполагаемого терапевтического диапазона при приеме антикоагулянтов Билирубин: ≤ 1,5 x ВГН; субъекты с синдромом Жильбера могут участвовать в исследовании, если уровень конъюгированного билирубина находится в пределах нормы.

    Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ): < 3 x ВГН Альбумин: ≥ 28 г/л Креатинин: <1,5 x ВГН и клиренс креатинина > 45 мл/мин, измеренный или рассчитанный на основе формулы Кокрофта-Голта Натрий: ≥ 130 ммоль/л Калий, кальций, магний, фосфат: в пределах нормы (разрешена замена) Белок в моче: < 1+ по щупу

11. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге и в течение 72 часов после приема первой дозы исследуемого препарата и должны согласиться на дальнейшие тесты на беременность в сыворотке или моче во время исследования.

12. Участник должен быть одним из следующих: a. не детородного потенциала, б. детородного потенциала и практиковать истинное воздержание в течение всего периода исследования, включая до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, или c. детородного потенциала и практикуют 2 метода контрацепции, в том числе 1 высокоэффективный метод, независимый от пользователя, и второй метод, чтобы избежать оплодотворения партнера или беременности соответственно. Участник должен согласиться продолжать контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

    Дополнительную информацию см. в разделе 4.1 руководства CTFG «Рекомендации, касающиеся контрацепции и тестирования на беременность в клинических исследованиях» и в разделе 9.6 Основного протокола.

    Примечание. Если после начала исследования детородный потенциал меняется (например, участница с детородным потенциалом, не являющаяся гетеросексуально активной, становится активной, у участницы в пременархальном периоде наступает менархе), участница должна начать противозачаточные средства, как описано выше.

13. Участник должен дать согласие не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
14. Участник должен носить презерватив при занятиях любой деятельностью, которая позволяет передать эякулят другому человеку во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Участник, ведущий половую жизнь с партнером детородного возраста, должен согласиться использовать презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, а его партнер также должен практиковать высокоэффективный метод контрацепции (т. е. установленное использование оральных, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции; установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы высвобождения гормонов (ВМС)). Если участнику сделали вазэктомию, он все равно должен использовать презерватив (со спермицидом или без него) для предотвращения заражения через эякуляцию, но его партнер не обязан использовать противозачаточные средства.
15. Участник должен дать согласие не сдавать сперму с целью воспроизводства во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
16. Участник должен быть готов и иметь возможность соблюдать ограничения образа жизни, указанные в этом протоколе.

Критерии исключения для фазы 1b:

1. Прием лечения перед приемом первой дозы исследуемого препарата (Цикл 1, День 1) в течение интервала короче следующего, в зависимости от обстоятельств:

   • Цитотоксическая химиотерапия в течение предшествующих 2 недель или 6 недель для нитромочевины.
   • Бевацизумаб в течение предшествующих 6 недель
   • Пять периодов полураспада любого низкомолекулярного исследуемого или лицензированного лекарственного средства.
2. Предварительная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек или вакцинация не разрешены. Предварительная терапия, нацеленная на EGFR, не допускается. Предварительное использование любого другого иммуномодулирующего исследуемого агента должно быть обсуждено с командой спонсора и CI.
3. Текущая токсичность 2-й степени или более высокой степени из-за ранее существовавших заболеваний или предыдущего лечения.
4. Пациенты с карциноматозным менингитом, лептоменингеальным распространением опухоли, распространением опухоли на ствол головного или спинного мозга.
5. Имеются признаки недавнего внутриопухолевого или перитумурального кровоизлияния на исходном МРТ. К участию в программе допускаются пациенты со стабильными радиологическими данными как минимум на двух последовательных МРТ с интервалом не менее 3 недель.
6. Клинически значимые нарушения свертываемости крови в анамнезе, включая значительные желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев.

7. У участника имеется активное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего:

   • В анамнезе тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 1 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата или любого из следующих состояний в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, коронарная/ шунтирование периферической артерии или любой острый коронарный синдром. Клинически незначимые тромбозы, такие как необструктивный катетер-ассоциированный тромб, случайная или бессимптомная тромбоэмболия легочной артерии, не являются исключительными. Пациентов, принимающих варфарин, необходимо будет перевести на терапию низкомолекулярным гепарином.
   • Участник имеет значительную генетическую предрасположенность к венозным тромбоэмболическим событиям (ВТЭ), таким как фактор V Лейдена.
   • Участник ранее перенес ВТЭ и не принимает соответствующие терапевтические антикоагулянты согласно Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) или местным рекомендациям.
   • Неконтролируемая (стойкая) гипертензия: систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст.; диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.
   • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), определяемая как III-IV класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или госпитализация по поводу ЗСН (любого класса по NYHA) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата.
   • Сопутствующие и клинически значимые отклонения на ЭКГ при скрининге, включая корригированный интервал QT (QTcF > 460 мс).
8. В анамнезе синдром мальабсорбции или другие состояния, которые могут препятствовать энтеральной абсорбции. Пациенты с анамнезом или активным воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона или язвенным колитом). Пациенты с острым или хроническим панкреатитом. История перфорации или свищей ЖКТ.
9. Белок в моче > 1 г/24 часа. Участники с показателем > 1+ по тесту мочи с тест-полосками будут проходить 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии.
10. Имеет серьезные заболевания легких, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких (включая лекарственные или радиационные ИЗЛ/пневмонит), идиопатический фиброз легких, муковисцидоз, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (включая пневмонию, вызванную пневмонией PCP или цитомегаловирусной (ЦМВ)).
11. Участник серологически положителен на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg). Примечание: участники с предшествующей историей заражения вирусом гепатита В (HBV), продемонстрированным положительными коровыми антителами против гепатита В, имеют право на участие, если при скрининге у них был 1) отрицательный HBsAg и 2) a ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по данным местного тестирования. Субъекты с положительным HBsAg в результате недавней вакцинации имеют право на участие, если ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по данным местного тестирования.
12. Участник серологически положителен на антитела к гепатиту С. Примечание. К участию допускаются участники, ранее перенесшие вирус гепатита С (ВГС), которые завершили противовирусное лечение и впоследствии у которых было зарегистрировано содержание РНК ВГС ниже нижнего предела количественного определения по результатам местного тестирования.
13. У участника имеется другое клинически активное инфекционное заболевание печени.

14. У участника положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с 1 или более из следующих признаков:

    • Получение антиретровирусной терапии (АРТ), которая может помешать исследуемому лечению (перед включением в исследование проконсультируйтесь со спонсором для проверки лекарственного средства).
    • Количество CD4 <350 при скрининге
    • СПИД-индикаторная оппортунистическая инфекция в течение 6 месяцев после начала скрининга
    • Несогласие начать АРТ и принимать АРТ в течение > 4 недель плюс вирусная нагрузка ВИЧ < 400 копий/мл в конце 4-недельного периода (чтобы гарантировать переносимость АРТ и контроль над ВИЧ).

15. У участника имеется неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего:

    • Неконтролируемый диабет
    • Текущая или активная инфекция (включая инфекцию, требующую лечения противомикробной терапией [участники должны будут пройти прием антибиотиков за 1 неделю до начала исследуемого лечения] или диагностированная или подозреваемая вирусная инфекция.
    • активный кровоточащий диатез
    • Нарушение оксигенации, требующее постоянной подачи кислорода.
    • Психическое заболевание, социальная ситуация или любые другие обстоятельства, которые могут ограничить соблюдение требований обучения.
    • Любое офтальмологическое состояние, которое клинически нестабильно.
16. Потребность в стероидах для контроля неврологических симптомов составляет > 3 мг дексаметазона в день (пациентам разрешается участвовать в исследовании, если они принимали стабильную дозу стероидов, эквивалентную или менее 3 мг дексаметазона, в течение как минимум 5 дней до первого дня цикла 1).
17. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Неактивные вакцины, включая вакцины против COVID, разрешены до истечения 1 недели первого дня цикла 1).

18. Сопутствующее или предшествующее злокачественное заболевание, отличное от исследуемого заболевания. Следующие исключения требуют консультации с главным следователем:

    1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), лечение которого проводилось в течение последних 24 месяцев, считается полностью излеченным.
    2. Рак кожи (немеланома или меланома), пролеченный в течение последних 24 месяцев и полностью излеченный.
    3. Неинвазивный рак шейки матки, лечение которого проводилось в течение последних 24 месяцев и считается полностью излеченным.
19. Является ли участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании одновременно с участием в этом исследовании фазы 1. Участие в наблюдательном исследовании будет приемлемым.
20. Участник перенес серьезное хирургическое вмешательство, исключающее наложение сосудистого доступа или биопсию опухоли, или имел серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или небольшую операцию в течение 2 недель, или не полностью восстановился после операции, или операция запланирована во время время, когда участник, как ожидается, примет участие в исследовании. Примечание. Могут участвовать участники, которым запланированы хирургические процедуры, которые будут проводиться под местной анестезией.
21. Участнику проводится паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели после приема первой дозы исследуемого препарата.
22. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.