5G-ESMERALDA: Amivantamab en tumores cerebrales malignos (5G-EMERALD)

Criterios de inclusión para la Fase 1b:

1. Pacientes con glioblastoma avanzado en estadio IV de la OMS confirmado histológicamente (según la cuarta edición de 2016). Según la nueva quinta edición de 2021 de la Clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS, esto incluirá:

   • Glioblastoma, IDH de tipo salvaje Grado 4
   • Astrocitoma, mutación IDH, grado 4 (los grados 2/3 inferiores no están incluidos)
   • Glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34 Grado 4
2. Los pacientes de la Fase 1 deberán haber dado su consentimiento al Programa de Tumores Cerebrales de Precisión de Minderoo y tener disponibles datos del genoma completo y del transcriptoma.
3. Los pacientes de las cohortes con recaída serán elegibles en la primera recaída después de completar la cirugía óptima y la quimiorradioterapia adyuvante basada en Stupp (o equivalente). Deberán tener una enfermedad medible según la Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) o una enfermedad evaluable.
4. Los pacientes de la cohorte de enfermedad residual mínima (ERM) de primera línea serán elegibles después de completar la cirugía óptima y la quimiorradioterapia adyuvante basada en Stupp, siempre que cumplan con todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
5. 16 años o más.
6. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1.
8. Neurológicamente estable (p. ej., sin progresión de los síntomas neurológicos o que requieran dosis crecientes de terapia con esteroides sistémicos en la última semana).
9. Consentimiento informado por escrito (firmado o fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento.

10. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana antes de la primera dosis de cualquiera de IMP:

    Hemoglobina (Hb): ≥ 10,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1,5 x 10^9/L Recuento de plaquetas: ≥ 75 x 10^9/L Coagulación: INR <1,5 y APTT <1,5x si no está anticoagulado INR estable > 7 días dentro del rango terapéutico previsto si está anticoagulado Bilirrubina: ≤ 1,5 x LSN; Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada está dentro de los límites normales.

    Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST): < 3 x LSN Albúmina: ≥ 28 g/L Creatinina: <1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina > 45 ml/min medido o calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault Sodio: ≥ 130 mmol/L Potasio, calcio, magnesio, fosfato: dentro de los rangos normales de la institución (se permite el reemplazo) Proteína urinaria: < 1+ en la tira reactiva

11. Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento de la selección y dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y deben aceptar más pruebas de embarazo en suero u orina durante el estudio.

12. Un participante debe ser cualquiera de los siguientes: a. no en edad fértil, b. en edad fértil y practicando una verdadera abstinencia durante todo el período del estudio, incluso hasta 6 meses después de que se administre la última dosis del tratamiento del estudio, o c. en edad fértil y practicar 2 métodos anticonceptivos, incluido 1 método independiente del usuario altamente eficaz y un segundo método, para evitar embarazar a una pareja o quedar embarazada, respectivamente. Un participante debe aceptar continuar con la anticoncepción durante todo el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Consulte la sección 4.1 de la guía del CTFG "Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" y la sección 9.6 del Protocolo maestro para obtener más detalles.

    Nota: Si el potencial fértil cambia después del inicio del estudio (p. ej., una participante en edad fértil que no es heterosexualmente activa se vuelve activa, una participante premenárquica experimenta la menarquia), la participante debe comenzar a usar métodos anticonceptivos, como se describió anteriormente.

13. Un participante debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
14. Un participante debe usar condón cuando realice cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Un participante que sea sexualmente activo con una pareja en edad fértil debe aceptar usar un condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida y su pareja también debe practicar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, uso establecido de métodos anticonceptivos orales, métodos anticonceptivos hormonales inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino de liberación de hormonas [SIU]). Si el participante está vasectomizado, aún debe usar un condón (con o sin espermicida) para prevenir el paso de la exposición a través de la eyaculación, pero no se requiere que su pareja use anticonceptivos.
15. Un participante debe aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
16. Un participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones de estilo de vida especificadas en este protocolo.

Criterios de exclusión para la Fase 1b:

1. Recepción del tratamiento antes de la primera dosis del fármaco del estudio (Ciclo 1 Día 1) dentro de un intervalo menor al siguiente, según corresponda:

   • Quimioterapia citotóxica durante las 2 o 6 semanas anteriores para nitrosoureas
   • Bevacizumab durante las 6 semanas anteriores
   • Cinco vidas medias de cualquier medicamento autorizado o en investigación de molécula pequeña.
2. No se permite la terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunológico o la terapia con vacunas. No se permite la terapia previa dirigida a EGFR. El uso previo de cualquier otro agente inmunomodulador en investigación debe discutirse con el equipo patrocinador y CI.
3. Toxicidad continua de Grado 2 o superior por condiciones preexistentes o por tratamientos previos.
4. Pacientes con meningitis carcinomatosa, diseminación leptomeníngea del tumor, diseminación del tumor al tronco del encéfalo o la médula espinal.
5. Tiene evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral reciente en la resonancia magnética inicial. Serán elegibles los pacientes con hallazgos radiológicos estables en al menos 2 exploraciones de resonancia magnética consecutivas con al menos 3 semanas de diferencia.
6. Antecedentes de trastornos hemorrágicos clínicamente relevantes, incluido sangrado gastrointestinal (GI) significativo en los últimos 6 meses.

7. El participante tiene una enfermedad cardiovascular activa que incluye, entre otras:

   • Un historial médico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro del mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio o cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad coronaria/ injerto de derivación de arteria periférica o cualquier síndrome coronario agudo. Las trombosis clínicamente no significativas, como los trombos no obstructivos asociados a catéteres o la embolia pulmonar incidental o asintomática, no son excluyentes. Los pacientes que toman warfarina deberán pasar a un tratamiento con heparina de bajo peso molecular.
   • El participante tiene una predisposición genética significativa a eventos tromboembólicos venosos (TEV), como el Factor V Leiden.
   • El participante tiene antecedentes de TEV y no recibe la anticoagulación terapéutica adecuada según la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) o las pautas locales.
   • Hipertensión no controlada (persistente): presión arterial sistólica > 160 mm Hg; Presión arterial diastólica > 100 mm Hg.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), definida como clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) u hospitalización por ICC (cualquier clase de la NYHA) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Anomalías concurrentes y clínicamente significativas en el ECG en el momento de la selección, incluido un intervalo QT corregido (QTcF > 460 ms).
8. Historia de síndrome de malabsorción u otras condiciones que puedan interferir con la absorción enteral. Pacientes con antecedentes o enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa). Pacientes con pancreatitis aguda o crónica. Historia de perforación o fístulas gastrointestinales.
9. Tiene proteína en orina > 1g/24 horas. Los participantes con> 1+ en la prueba con tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.
10. Tiene una enfermedad pulmonar importante que incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial (incluida EPI/neumonitis inducida por fármacos o radiación), fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (incluidas neumonía por PCP o citomegalovirus (CMV)).
11. El participante es serológicamente positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg). Nota: los participantes con antecedentes de virus de la hepatitis B (VHB) demostrados por anticuerpos centrales de la hepatitis B positivos son elegibles si tienen en la selección 1) un HBsAg negativo y 2) un ADN del VHB (carga viral) por debajo del límite inferior de cuantificación, según las pruebas locales. Los sujetos con un HBsAg positivo debido a una vacunación reciente son elegibles si el ADN del VHB (carga viral) está por debajo del límite inferior de cuantificación, según las pruebas locales.
12. El participante es serológicamente positivo para anticuerpos contra la hepatitis C. Nota: son elegibles los participantes con antecedentes de virus de la hepatitis C (VHC), que hayan completado el tratamiento antiviral y posteriormente hayan documentado el ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación según las pruebas locales.
13. El participante tiene otra enfermedad hepática infecciosa clínicamente activa.

14. El participante es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con 1 o más de los siguientes:

    • Recibir terapia antirretroviral (ART) que pueda interferir con el tratamiento del estudio (consulte al patrocinador para revisar la medicación antes de la inscripción).
    • Recuento de CD4 < 350 en el momento del cribado
    • Infección oportunista que define el SIDA dentro de los 6 meses posteriores al inicio del cribado
    • No aceptar comenzar el TAR y estar recibiendo TAR > 4 semanas además de tener una carga viral del VIH < 400 copias/mL al final del período de 4 semanas (para garantizar que el TAR sea tolerado y controlado el VIH).

15. El participante tiene una enfermedad no controlada, que incluye, entre otras:

    • Diabetes no controlada
    • Infección activa o en curso (incluye infección que requiere tratamiento con terapia antimicrobiana [los participantes deberán completar los antibióticos 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio] o infección viral diagnosticada o sospechada.
    • diátesis hemorrágica activa
    • Oxigenación deteriorada que requiere suplementación continua de oxígeno.
    • Enfermedad psiquiátrica, situación social o cualquier otra circunstancia que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
    • Cualquier condición oftalmológica que sea clínicamente inestable.
16. Requisito de esteroides para el control de los síntomas neurológicos de> 3 mg de dexametasona por día (los pacientes podrán inscribirse si han estado tomando una dosis estable de esteroides equivalente o inferior a 3 mg de dexametasona durante al menos 5 días antes del día 1 del ciclo 1).
17. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Nota: las vacunas inactivas, incluidas las vacunas COVID, se permiten antes de 1 semana del día 1 del ciclo 1).

18. Neoplasia maligna concurrente o previa distinta a la enfermedad en estudio. Las siguientes excepciones requieren consulta con el Investigador Jefe:

    1. Cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
    2. Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que esté completamente curado.
    3. Cáncer de cuello uterino no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
19. Es participante o planea participar en otro ensayo clínico intervencionista mientras participa en este estudio de Fase 1. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
20. Un participante se somete a una cirugía mayor que excluye la colocación de un acceso vascular o una biopsia del tumor, o tuvo una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o una cirugía menor dentro de las 2 semanas, o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el Hora en la que se espera que el participante participe en el estudio. Nota: Pueden participar participantes con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local.
21. Un participante recibe radioterapia paliativa dentro de la semana posterior a la primera dosis del fármaco del estudio,
22. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no convierta al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.