5G-EMERALD: Amivantamab nei tumori cerebrali maligni (5G-EMERALD)

Criteri di inclusione per la Fase 1b:

1. Pazienti con glioblastoma avanzato allo stadio IV OMS confermato istologicamente (secondo la quarta edizione 2016). Secondo la nuova quinta edizione 2021 della classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell’OMS, ciò includerà:

   • Glioblastoma, IDH-wildtype Grado 4
   • Astrocitoma, mutante IDH, grado 4 (grado inferiore 2/3 non incluso)
   • Glioma emisferico diffuso, mutante H3 G34 di grado 4
2. I pazienti per la Fase 1 dovranno aver acconsentito al programma Minderoo Precision Brain Tumor e avere a disposizione i dati sull'intero genoma e sul trascrittoma.
3. I pazienti delle coorti con recidiva saranno idonei alla prima recidiva dopo il completamento dell'intervento chirurgico ottimale e alla chemio-radioterapia adiuvante basata su Stupp (o equivalente). Dovranno avere una malattia misurabile secondo la valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) o una malattia valutabile.
4. I pazienti per la coorte di prima linea con malattia minima residua (MRD) saranno idonei dopo il completamento dell'intervento chirurgico ottimale e della chemioradioterapia adiuvante basata su Stupp purché soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione.
5. 16 anni o più.
6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
7. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0-1.
8. Neurologicamente stabile (ad esempio, senza progressione dei sintomi neurologici o che richiede dosi crescenti di terapia steroidea sistemica nell'ultima settimana).
9. Consenso informato scritto (firmato o datato) ed essere in grado di collaborare al trattamento e al follow-up.

10. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana prima della prima dose di uno degli IMP:

    Emoglobina (Hb): ≥ 10,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili: ≥ 1,5 x 10^9/L Conta piastrinica: ≥ 75 x 10^9/L Coagulazione: INR <1,5 e APTT <1,5x se non anticoagulato INR stabile > 7 giorni entro l'intervallo terapeutico previsto se anticoagulato Bilirubina: ≤ 1,5 x ULN; i soggetti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali.

    Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST): < 3 x ULN Albumina: ≥ 28 g/L Creatinina: <1,5 x ULN e clearance della creatinina > 45 ml/min misurata o calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault Sodio: ≥ 130 mmol/L Potassio, calcio, magnesio, fosfato: entro i range normali dell'istituto (la sostituzione è consentita) Proteine ​​urinarie: < 1+ sull'astina reattiva

11. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo allo screening ed entro 72 ore dalla prima dose del trattamento in studio e devono accettare di sottoporsi a ulteriori test di gravidanza sul siero o sulle urine durante lo studio.

12. Un partecipante deve essere uno dei seguenti: a. non in età fertile, b. in età fertile e praticando la vera astinenza durante l'intero periodo dello studio, compresi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio, o c. di potenziale fertile e praticando 2 metodi contraccettivi, di cui 1 metodo altamente efficace indipendente dall'utilizzatore e un secondo metodo, per evitare rispettivamente di mettere incinta un partner o di rimanere incinta. Un partecipante deve accettare di continuare la contraccezione durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Si prega di fare riferimento alla sezione 4.1 della guida CTFG "Raccomandazioni relative alla contraccezione e ai test di gravidanza negli studi clinici" e alla sezione 9.6 del Protocollo Master per ulteriori dettagli.

    Nota: se il potenziale fertile cambia dopo l'inizio dello studio (ad esempio, il partecipante in potenziale fertile che non è eterosessuale attivo diventa attivo, il partecipante premenchiale sperimenta il menarca) il partecipante deve iniziare il controllo delle nascite, come descritto sopra.

13. Un partecipante deve accettare di non donare ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
14. Un partecipante deve indossare un preservativo quando intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato ad un'altra persona durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Un partecipante che è sessualmente attivo con un partner in età fertile deve accettare di utilizzare un preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida e il suo partner deve anche praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero, l'uso consolidato di contraccettivi orali, metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o di un sistema intrauterino di rilascio dell'ormone [IUS]). Se il partecipante viene vasectomizzato, deve comunque utilizzare un preservativo (con o senza spermicida) per prevenire il passaggio dell'esposizione attraverso l'eiaculazione, ma il suo partner non è tenuto a utilizzare la contraccezione.
15. Un partecipante deve accettare di non donare sperma a scopo riproduttivo durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
16. Un partecipante deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate in questo protocollo.

Criteri di esclusione per la Fase 1b:

1. Ricezione del trattamento prima della prima dose del farmaco in studio (Ciclo 1 Giorno 1) entro un intervallo più breve del seguente, a seconda dei casi:

   • Chemioterapia citotossica durante le 2 settimane precedenti o 6 settimane per le nitrosouree
   • Bevacizumab nelle 6 settimane precedenti
   • Cinque emivite di qualsiasi medicinale sperimentale o autorizzato di piccole molecole.
2. Non è consentita una precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario o una terapia vaccinale. Non è consentita una precedente terapia mirata all’EGFR. L'uso precedente di qualsiasi altro agente sperimentale immunomodulatore deve essere discusso con il team sponsor e l'IC.
3. Tossicità in corso di grado 2 o superiore derivanti da condizioni preesistenti o da trattamenti precedenti.
4. Pazienti con meningite carcinomatosa, diffusione leptomeningea del tumore, diffusione del tumore al tronco encefalico o al midollo spinale.
5. Presenta evidenza di recente emorragia intratumorale o peritumorale alla risonanza magnetica basale. Saranno idonei i pazienti con risultati radiologici stabili su almeno 2 scansioni MRI consecutive ad almeno 3 settimane di distanza.
6. Anamnesi di disturbi emorragici clinicamente rilevanti, incluso sanguinamento gastrointestinale (GI) significativo negli ultimi 6 mesi.

7. Il partecipante ha una malattia cardiovascolare attiva inclusa, ma non limitata a:

   • Anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio o di uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio: infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, malattia coronarica/ innesto di bypass arterioso periferico o qualsiasi sindrome coronarica acuta. Trombosi clinicamente non significative, come trombi non ostruttivi associati al catetere, embolia polmonare accidentale o asintomatica, non sono elementi esclusivi. I pazienti in terapia con Warfarin dovranno essere convertiti alla terapia con eparina a basso peso molecolare.
   • Il partecipante ha una predisposizione genetica significativa agli eventi tromboembolici venosi (TEV) come il Fattore V Leiden.
   • Il partecipante ha una precedente storia di TEV e non assume un'adeguata terapia anticoagulante secondo il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) o le linee guida locali.
   • Ipertensione non controllata (persistente): pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg; pressione diastolica > 100 mmHg.
   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), definita come classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o ospedalizzazione per CHF (qualsiasi classe NYHA) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
   • Anomalie concomitanti e clinicamente significative all'ECG allo screening, incluso un intervallo QT corretto (QTcF > 460 ms).
8. Storia di sindrome da malassorbimento o altre condizioni che possono interferire con l'assorbimento enterale. Pazienti con anamnesi o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, morbo di Crohn o colite ulcerosa). Pazienti con pancreatite acuta o cronica. Storia di perforazione o fistole gastrointestinali.
9. Ha proteine ​​nelle urine > 1 g/24 ore. I partecipanti con > 1+ al test delle urine con dipstick verranno sottoposti alla raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.
10. Presenta una malattia polmonare significativa inclusa polmonite, malattia polmonare interstiziale (inclusa ILD/polmonite indotta da farmaci o da radiazioni), fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, tubercolosi attiva o storia di infezioni opportunistiche (inclusa polmonite da PCP o citomegalovirus (CMV)).
11. Il partecipante è sierologicamente positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg). Nota: i partecipanti con una precedente storia di virus dell'epatite B (HBV) dimostrata da anticorpi core dell'epatite B positivi sono idonei se hanno allo screening 1) un HBsAg negativo e 2) un DNA dell'HBV (carica virale) inferiore al limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali. I soggetti con HBsAg positivo a causa di una recente vaccinazione sono idonei se l'HBV DNA (carica virale) è inferiore al limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali.
12. Il partecipante è sierologicamente positivo per l'anticorpo dell'epatite C. Nota: sono idonei i partecipanti con una precedente storia di virus dell'epatite C (HCV), che hanno completato il trattamento antivirale e hanno successivamente documentato l'RNA dell'HCV al di sotto del limite inferiore di quantificazione per i test locali.
13. Il partecipante ha un'altra malattia epatica infettiva clinicamente attiva.

14. Il partecipante è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con 1 o più dei seguenti:

    • Ricevere terapia antiretrovirale (ART) che potrebbe interferire con il trattamento in studio (consultare lo sponsor per la revisione del farmaco prima dell'arruolamento).
    • Conta dei CD4 < 350 allo screening
    • Infezione opportunistica che definisce l'AIDS entro 6 mesi dall'inizio dello screening
    • Non accettare di iniziare l'ART e di essere in ART per > 4 settimane oltre ad avere una carica virale dell'HIV < 400 copie/mL alla fine del periodo di 4 settimane (per garantire che l'ART sia tollerata e l'HIV controllato).

15. Il partecipante ha una malattia incontrollata, inclusa ma non limitata a:

    • Diabete non controllato
    • Infezione in corso o attiva (include infezioni che richiedono un trattamento con terapia antimicrobica [ai partecipanti sarà richiesto di completare gli antibiotici 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio] o infezione virale diagnosticata o sospetta.
    • diatesi emorragica attiva
    • Ossigenazione compromessa che richiede un'integrazione continua di ossigeno
    • Malattia psichiatrica, situazione sociale o qualsiasi altra circostanza che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
    • Qualsiasi condizione oftalmologica clinicamente instabile
16. Fabbisogno di steroidi per il controllo dei sintomi neurologici > 3 mg di desametasone al giorno (i pazienti potranno arruolarsi se hanno assunto una dose stabile di steroidi equivalenti o inferiori a 3 mg di desametasone per almeno 5 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1).
17. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio. Nota: i vaccini inattivi, compresi i vaccini COVID, sono consentiti prima di 1 settimana dal Giorno 1 del Ciclo 1).

18. Tumori maligni concomitanti o precedenti diversi dalla malattia in studio. Le seguenti eccezioni richiedono la consultazione con l'investigatore capo:

    1. Cancro della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) trattato negli ultimi 24 mesi e considerato completamente guarito.
    2. Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi e completamente guarito.
    3. Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.
19. Partecipa o intende partecipare a un altro studio clinico interventistico mentre prende parte a questo studio di Fase 1. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
20. Un partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore escluso il posizionamento dell'accesso vascolare o una biopsia del tumore, o ha subito una lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o un intervento chirurgico minore entro 2 settimane, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento, o ha un intervento chirurgico pianificato durante il momento in cui è prevista la partecipazione del partecipante allo studio. Nota: possono partecipare i partecipanti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale.
21. Un partecipante viene sottoposto a radioterapia palliativa entro 1 settimana dalla prima dose del farmaco in studio,
22. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.