5G-EMERALD: Amiwantamab w złośliwych guzach mózgu (5G-EMERALD)

Kryteria włączenia do fazy 1b:

1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym zaawansowanym glejakiem wielopostaciowym w stadium IV według WHO (według czwartej edycji 2016). Zgodnie z nowym, piątym wydaniem Klasyfikacji Guzów Centralnego Układu Nerwowego WHO z 2021 r. będzie to obejmować:

   • Glejak wielopostaciowy, typ dziki IDH, stopień 4
   • Gwiaździak, mutant IDH, stopień 4 (nie uwzględniono niższych stopni 2/3)
   • Rozlany glejak półkulisty, mutant H3 G34 stopnia 4
2. Pacjenci w fazie 1 będą musieli wyrazić zgodę na program Minderoo Precision Brain Tumor Program i mieć dostęp do danych dotyczących całego genomu i transkryptomu.
3. Pacjenci z kohort z nawrotami będą kwalifikować się do pierwszego nawrotu po zakończeniu optymalnej operacji i uzupełniającej chemioradioterapii metodą Stuppa (lub równoważnej). Będą musieli mieć chorobę mierzalną w ramach oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO) lub chorobę dającą się ocenić.
4. Pacjenci z kohorty pierwszej linii z minimalną chorobą resztkową (MRD) będą kwalifikować się po ukończeniu optymalnej operacji i uzupełniającej chemioradioterapii opartej na metodzie Stuppa, o ile spełniają wszystkie pozostałe kryteria włączenia/wyłączenia.
5. 16 lat lub więcej.
6. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
7. Stan wydajności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1.
8. Stabilny neurologicznie (np. bez postępu objawów neurologicznych lub konieczności zwiększania dawek ogólnoustrojowej terapii steroidowej w ciągu ostatniego tygodnia).
9. Pisemna (podpisana lub opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy podczas leczenia i obserwacji.

10. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w zakresach podanych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu tygodnia przed pierwszą dawką IMP:

    Hemoglobina (Hb): ≥ 10,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥ 1,5 x 10^9/l Liczba płytek krwi: ≥ 75 x 10^9/l Koagulacja: INR <1,5 i APTT <1,5x, jeśli nie są leczone przeciwzakrzepowo INR stabilny > 7 dni w zamierzonym zakresie terapeutycznym w przypadku leczenia przeciwzakrzepowego. Bilirubina: ≤ 1,5 x GGN; pacjenci z zespołem Gilberta mogą się zapisać, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej mieści się w granicach normy.

    Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST): < 3 x GGN Albumina: ≥ 28 g/L Kreatynina: <1,5 x GGN i klirens kreatyniny > 45 ml/min zmierzone lub obliczone na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta Sód: ≥ 130 mmol/L Potas, wapń, magnez, fosforan: W granicach normy danej instytucji (dozwolona jest wymiana) Białko w moczu: < 1+ na wskaźniku poziomu

11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego oraz w ciągu 72 godzin od podania pierwszej dawki badanego leku i muszą wyrazić zgodę na dalsze testy ciążowe z surowicy lub moczu w trakcie badania.

12. Uczestnikiem musi być jedna z poniższych osób: a. niezdolnego do zajścia w ciążę, b. wieku rozrodczego i praktykowania prawdziwej abstynencji przez cały okres badania, w tym do 6 miesięcy od podania ostatniej dawki badanego leku, lub c. rozrodczego i praktykowanie 2 metod antykoncepcji, w tym 1 wysoce skutecznej metody niezależnej od użytkownika i drugiej metody, pozwalającej uniknąć odpowiednio zapłodnienia partnera lub zajścia w ciążę. Uczestnik musi zgodzić się na kontynuację antykoncepcji przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Więcej szczegółów można znaleźć w punkcie 4.1 wytycznych CTFG „Zalecenia dotyczące antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych” oraz w punkcie 9.6 Protokołu głównego.

    Uwaga: Jeżeli potencjał rozrodczy zmieni się po rozpoczęciu badania (np. uczestniczka w wieku rozrodczym, która nie jest aktywna heteroseksualnie, stanie się aktywna, uczestniczka przed miesiączką doświadczy pierwszej miesiączki), uczestniczka musi rozpocząć kontrolę urodzeń, jak opisano powyżej.

13. Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
14. Uczestnik musi nosić prezerwatywę podczas wykonywania jakichkolwiek czynności umożliwiających przedostanie się ejakulatu do innej osoby w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnik aktywny seksualnie z partnerem zdolnym do zajścia w ciążę musi zgodzić się na używanie prezerwatywy zawierającej plemnikobójczą piankę/żel/film/krem/czopek, a jego partner musi także stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tj. ustalone stosowanie środków doustnych, wstrzyknięte lub wszczepione hormonalne metody antykoncepcji; umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej [IUD] lub wewnątrzmacicznego systemu uwalniającego hormony [IUS]). Jeśli uczestnik zostanie poddany wazektomii, musi nadal używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym lub bez), aby zapobiec przejściu narażenia przez wytrysk, ale jego partner nie ma obowiązku stosowania antykoncepcji.
15. Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w celu reprodukcji w trakcie badania oraz przez minimum 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
16. Uczestnik musi chcieć i być w stanie przestrzegać ograniczeń stylu życia określonych w niniejszym protokole.

Kryteria wykluczenia dla fazy 1b:

1. Otrzymanie leczenia przed pierwszą dawką badanego leku (cykl 1, dzień 1) w odstępie krótszym niż następujący, stosownie do przypadku:

   • Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu poprzednich 2 tygodni lub 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników
   • Bewacyzumab w ciągu ostatnich 6 tygodni
   • Pięć okresów półtrwania dowolnego badanego lub licencjonowanego produktu leczniczego drobnocząsteczkowego.
2. Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego lub terapia szczepionkowa nie jest dozwolona. Wcześniejsza terapia ukierunkowana na EGFR nie jest dozwolona. Wcześniejsze zastosowanie jakiegokolwiek innego badanego środka immunomodulującego należy omówić z zespołem sponsora i CI.
3. Trwająca toksyczność stopnia 2. lub wyższego wynikająca z istniejących wcześniej schorzeń lub poprzedniego leczenia.
4. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, guzem rozsiewającym się przez oponę mózgową, guzem rozsiewającym się do pnia mózgu lub rdzenia kręgowego.
5. Czy w wyjściowym badaniu rezonansu magnetycznego występują dowody na niedawny krwotok śródguzowy lub okołoguzowy. Kwalifikują się pacjenci, u których wyniki badań radiologicznych są stabilne w co najmniej 2 kolejnych badaniach MRI w odstępie co najmniej 3 tygodni.
6. Historia istotnych klinicznie zaburzeń krzepnięcia, w tym znaczne krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

7. Uczestnik cierpi na czynną chorobę układu krążenia, w tym między innymi:

   • Historia medyczna dotycząca zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką badanego leku lub któregokolwiek z poniższych schorzeń w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, choroba wieńcowa/ pomostowanie tętnic obwodowych lub jakikolwiek ostry zespół wieńcowy. Klinicznie nieistotna zakrzepica, taka jak nieobturacyjna skrzeplina związana z cewnikiem, przypadkowa lub bezobjawowa zatorowość płucna, nie są wykluczające. Pacjenci przyjmujący warfarynę będą musieli przejść na terapię heparyną drobnocząsteczkową.
   • Uczestnik ma znaczną predyspozycję genetyczną do występowania żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ŻChZZ), takich jak czynnik V Leiden.
   • U uczestnika występowała wcześniej ŻChZZ i nie stosuje on odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego zgodnie z Krajową Siecią Comprehensive Cancer Network (NCCN) lub lokalnymi wytycznymi.
   • Niekontrolowane (uporczywe) nadciśnienie: skurczowe ciśnienie krwi > 160 mm Hg; rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg.
   • Zastoinowa niewydolność serca (CHF), zdefiniowana jako III-IV klasa New York Heart Association (NYHA) lub hospitalizacja z powodu CHF (dowolna klasa NYHA) w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.
   • Współistniejące i istotne klinicznie nieprawidłowości w EKG podczas badania przesiewowego, w tym skorygowany odstęp QT (QTcF > 460 ms).
8. Zespół złego wchłaniania w wywiadzie lub inne stany, które mogą zakłócać wchłanianie dojelitowe. Pacjenci z czynną chorobą zapalną jelit w wywiadzie (np. chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki. Historia perforacji lub przetok przewodu pokarmowego.
9. Ma białko w moczu > 1 g/24 godziny. Uczestnicy z wynikiem > 1+ w badaniu paskowym moczu zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu.
10. Ma poważną chorobę płuc, w tym zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc (w tym śródmiąższową chorobę płuc/zapalenie płuc polekową lub popromienną), idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydozę, aktywną gruźlicę lub infekcje oportunistyczne w wywiadzie (w tym zapalenie płuc wywołane wirusem PCP lub cytomegalii (CMV).
11. Uczestnik jest serologicznie dodatni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg). Uwaga: uczestnicy, u których w przeszłości występował wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) wykazany dodatnim przeciwciałem rdzeniowym wirusa zapalenia wątroby typu B, kwalifikują się, jeśli w badaniu przesiewowym mają 1) ujemny wynik HBsAg i 2) a DNA HBV (miano wirusa) poniżej dolnej granicy oznaczalności, zgodnie z lokalnymi testami. Do badania kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem HBsAg w wyniku niedawnego szczepienia, jeśli DNA HBV (miano wirusa) jest poniżej dolnej granicy oznaczalności, zgodnie z lokalnymi testami.
12. Uczestnik ma pozytywny wynik serologiczny na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Uwaga: kwalifikują się uczestnicy, którzy w przeszłości chorowali na wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy ukończyli leczenie przeciwwirusowe, a następnie udokumentowali, że poziom RNA HCV jest poniżej dolnej granicy oznaczalności na podstawie lokalnych testów.
13. Uczestnik cierpi na inną klinicznie aktywną zakaźną chorobę wątroby.

14. Uczestnik ma pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i spełnia co najmniej 1 z poniższych kryteriów:

    • Przyjmowanie terapii przeciwretrowirusowej (ART), która może zakłócać leczenie objęte badaniem (przed włączeniem należy skonsultować się ze sponsorem w celu przeglądu leku).
    • Liczba CD4 < 350 podczas badania przesiewowego
    • Zakażenie oportunistyczne definiujące AIDS w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych
    • Niezgadzanie się na rozpoczęcie ART i bycie na ART > 4 tygodnie plus miano wirusa HIV < 400 kopii/ml na koniec 4-tygodniowego okresu (aby upewnić się, że ART jest tolerowany i kontrolowany pod kątem zakażenia HIV).

15. Uczestnik ma niekontrolowaną chorobę, w tym między innymi:

    • Niekontrolowana cukrzyca
    • Trwająca lub aktywna infekcja (w tym infekcja wymagająca leczenia przeciwdrobnoustrojowego [uczestnicy będą zobowiązani do zakończenia podawania antybiotyków na 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem] lub zdiagnozowana lub podejrzewana infekcja wirusowa.
    • aktywna skaza krwotoczna
    • Upośledzone natlenienie wymagające ciągłej suplementacji tlenem
    • Choroba psychiczna, sytuacja społeczna lub inne okoliczności, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania
    • Każdy stan okulistyczny, który jest niestabilny klinicznie
16. Zapotrzebowanie na sterydy w celu kontroli objawów neurologicznych wynosi > 3 mg deksametazonu na dzień (pacjenci zostaną dopuszczeni do badania, jeśli przyjmowali stałą dawkę steroidów w równoważnej lub mniejszej niż 3 mg deksametazonu przez co najmniej 5 dni przed 1. dniem pierwszego cyklu).
17. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: nieaktywne szczepionki, w tym szczepionki przeciwko Covid-19, są dozwolone przed 1 tygodniem 1. dnia cyklu 1).

18. Współistniejący lub wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż choroba będąca przedmiotem badania. Następujące wyjątki wymagają konsultacji z Głównym Śledczym:

    1. Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego (NMIBC) leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy i uznawany za całkowicie wyleczony.
    2. Rak skóry (nieczerniakowy lub czerniak) leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który został całkowicie wyleczony.
    3. Nieinwazyjny rak szyjki macicy leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, uznawany za całkowicie wyleczony.
19. Czy uczestniczy lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc udział w tym badaniu fazy 1. Dopuszczalny będzie udział w badaniu obserwacyjnym.
20. Uczestnik przeszedł poważną operację wykluczającą założenie dostępu naczyniowego lub biopsję guza lub doznał poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub drobnej operacji w ciągu 2 tygodni lub nie wróci w pełni do zdrowia po operacji lub ma zaplanowaną operację w trakcie przewidywany termin udziału uczestnika w badaniu. Uwaga: mogą brać udział uczestnicy planujący zabiegi chirurgiczne w znieczuleniu miejscowym.
21. Uczestnik przechodzi paliatywną radioterapię w ciągu 1 tygodnia od pierwszej dawki badanego leku,
22. Każdy inny stan, który w opinii badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.