5G-EMERALD: Amivantamab bei bösartigen Hirntumoren (5G-EMERALD)

Einschlusskriterien für Phase 1b:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem Glioblastom im WHO-Stadium IV (gemäß vierter Auflage 2016). Gemäß der neuen fünften Ausgabe 2021 der WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems umfasst dies Folgendes:

   • Glioblastom, IDH-Wildtyp Grad 4
   • Astrozytom, IDH-Mutante, Grad 4 (niedrigerer Grad 2/3 sind nicht enthalten)
   • Diffuses hemisphärisches Gliom, H3-G34-Mutante Grad 4
2. Patienten für Phase 1 müssen dem Minderoo Precision Brain Tumor Program zugestimmt haben und über vollständige Genom- und Transkriptomdaten verfügen.
3. Patienten der rezidivierten Kohorten sind ab dem ersten Rezidiv nach Abschluss einer optimalen Operation und einer adjuvanten Chemo-Strahlentherapie auf Stupp-Basis (oder gleichwertig) förderfähig. Sie müssen eine messbare Krankheit gemäß Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) oder eine auswertbare Krankheit haben.
4. Patienten der Front-Line-Kohorte mit minimaler Resterkrankung (MRD) sind nach Abschluss einer optimalen Operation und einer auf Stupp basierenden adjuvanten Radiochemotherapie teilnahmeberechtigt, sofern sie alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen.
5. 16 Jahre oder älter.
6. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-1.
8. Neurologisch stabil (z. B. ohne Fortschreiten der neurologischen Symptome oder ohne Notwendigkeit steigender Dosen einer systemischen Steroidtherapie innerhalb der letzten Woche).
9. Schriftliche (unterschriebene oder datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.

10. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten aufgeführten Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche vor der ersten IMP-Dosis durchgeführt werden:

    Hämoglobin (Hb): ≥ 10,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl: ≥ 1,5 x 10^9/L Thrombozytenzahl: ≥ 75 x 10^9/L Gerinnung: INR <1,5 und APTT <1,5x, wenn nicht antikoaguliert, INR stabil > 7 Tage innerhalb des vorgesehenen therapeutischen Bereichs, wenn antikoaguliertes Bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich anmelden, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt.

    Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST): < 3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/l Kreatinin: < 1,5 x ULN und Kreatinin-Clearance > 45 ml/min, gemessen oder berechnet basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel Natrium: ≥ 130 mmol/L Kalium, Kalzium, Magnesium, Phosphat: Innerhalb der normalen Bereiche der Einrichtung (Ersatz ist zulässig) Urinprotein: < 1+ am Messstab

11. Bei Patientinnen mit reproduktivem Potenzial muss beim Screening und innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen und sie müssen weiteren Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests während der Studie zustimmen.

12. Ein Teilnehmer muss einer der folgenden sein: a. nicht im gebärfähigen Alter, b. im gebärfähigen Alter sind und während des gesamten Studienzeitraums echte Abstinenz praktizieren, einschließlich bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, oder c. im gebärfähigen Alter und das Praktizieren von zwei Verhütungsmethoden, darunter eine hochwirksame, benutzerunabhängige Methode und eine zweite Methode, um eine Schwangerschaft bzw. Schwangerschaft einer Partnerin zu vermeiden. Ein Teilnehmer muss zustimmen, die Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzusetzen.

    Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 4.1 der CTFG-Leitlinie „Empfehlungen im Zusammenhang mit Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ und Abschnitt 9.6 des Masterprotokolls.

    Hinweis: Wenn sich das gebärfähige Potenzial nach Beginn der Studie ändert (z. B. wird ein Teilnehmer im gebärfähigen Alter, der nicht heterosexuell aktiv ist, aktiv, ein prämenarchaler Teilnehmer erlebt Menarche), muss der Teilnehmer wie oben beschrieben mit der Empfängnisverhütung beginnen.

13. Ein Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
14. Ein Teilnehmer muss während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom tragen, wenn er irgendeine Aktivität ausübt, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglicht. Ein Teilnehmer, der mit einem Partner im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss der Verwendung eines Kondoms mit Spermizidschaum/-gel/-film/-creme/-zäpfchen zustimmen und sein Partner muss außerdem eine hochwirksame Verhütungsmethode praktizieren (d. h. etablierte Anwendung von oralen, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines intrauterinen Hormonfreisetzungssystems (IUS). Wenn der Teilnehmer einer Vasektomie unterzogen wird, muss er weiterhin ein Kondom (mit oder ohne Spermizid) verwenden, um den Durchgang der Exposition durch die Ejakulation zu verhindern, sein Partner ist jedoch nicht zur Empfängnisverhütung verpflichtet.
15. Ein Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden.
16. Ein Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Lebensstilbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien für Phase 1b:

1. Erhalt der Behandlung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) innerhalb eines Zeitraums, der kürzer als der folgende ist, sofern zutreffend:

   • Zytotoxische Chemotherapie während der letzten 2 Wochen oder 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen
   • Bevacizumab während der letzten 6 Wochen
   • Fünf Halbwertszeiten aller niedermolekularen Prüfpräparate oder zugelassenen Arzneimittel.
2. Eine vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie oder Impftherapie ist nicht zulässig. Eine vorherige EGFR-Targeting-Therapie ist nicht zulässig. Die vorherige Verwendung eines anderen immunmodulatorischen Prüfpräparats muss mit dem Sponsorteam und dem CI besprochen werden.
3. Anhaltende Toxizitäten Grad 2 oder höher aufgrund von Vorerkrankungen oder früheren Behandlungen.
4. Patienten mit karzinomatöser Meningitis, leptomeningealer Tumorausbreitung, Tumorausbreitung auf den Hirnstamm oder das Rückenmark.
5. Weist im Ausgangs-MRT Hinweise auf eine kürzlich erfolgte intratumorale oder peritumorale Blutung auf. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit radiologischen Befunden, die bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden MRT-Scans im Abstand von mindestens 3 Wochen stabil sind.
6. Vorgeschichte klinisch relevanter Blutungsstörungen, einschließlich erheblicher gastrointestinaler (GI) Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate.

7. Der Teilnehmer hat eine aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Eine medizinische Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Koronar-/ periphere Arterien-Bypass-Transplantation oder ein akutes Koronarsyndrom. Klinisch nicht signifikante Thrombosen wie nichtobstruktive Katheter-assoziierte Thromben, zufällige oder asymptomatische Lungenembolien sind kein Ausschlusskriterium. Patienten, die Warfarin einnehmen, müssen auf eine niedermolekulare Heparintherapie umgestellt werden.
   • Der Teilnehmer hat eine erhebliche genetische Veranlagung für venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse wie Faktor V Leiden.
   • Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von VTE und erhält keine geeignete therapeutische Antikoagulation gemäß National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder lokalen Richtlinien.
   • Unkontrollierte (anhaltende) Hypertonie: systolischer Blutdruck > 160 mm Hg; diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg.
   • Herzinsuffizienz (CHF), definiert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (jede NYHA-Klasse) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   • Gleichzeitige und klinisch signifikante Anomalien im EKG beim Screening, einschließlich eines korrigierten QT-Intervalls (QTcF > 460 ms).
8. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder anderer Erkrankungen, die die enterale Absorption beeinträchtigen können. Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa). Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis. Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen oder Fisteln.
9. Hat Urinprotein > 1 g/24 Stunden. Teilnehmer mit > 1+ beim Urinmessstabtest werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen.
10. Hat eine schwere Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich medikamenteninduzierter oder strahleninduzierter ILD/Pneumonitis), idiopathische Lungenfibrose, Mukoviszidose, aktive Tuberkulose oder eine Vorgeschichte opportunistischer Infektionen (einschließlich PCP- oder Cytomegalovirus (CMV)-Pneumonie).
11. Der Teilnehmer ist serologisch positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg). Hinweis: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte des Hepatitis-B-Virus (HBV), nachgewiesen durch einen positiven Hepatitis-B-Kernantikörper, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie beim Screening 1) ein negatives HBsAg und 2) a haben HBV-DNA (Viruslast) liegt laut lokalen Tests unter der unteren Bestimmungsgrenze. Probanden mit einem positiven HBsAg-Wert aufgrund einer kürzlich erfolgten Impfung sind teilnahmeberechtigt, wenn die HBV-DNA (Viruslast) gemäß lokalen Tests unter der unteren Bestimmungsgrenze liegt.
12. Der Teilnehmer ist serologisch positiv auf Hepatitis-C-Antikörper. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus (HCV), die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und anschließend dokumentiert haben, dass die HCV-RNA unter der unteren Bestimmungsgrenze gemäß lokaler Tests liegt.
13. Der Teilnehmer hat eine andere klinisch aktive infektiöse Lebererkrankung.

14. Der Teilnehmer ist positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) und weist mindestens eines der folgenden Merkmale auf:

    • Sie erhalten eine antiretrovirale Therapie (ART), die die Studienbehandlung beeinträchtigen kann (konsultieren Sie vor der Einschreibung den Sponsor zur Überprüfung der Medikamente).
    • CD4-Zahl < 350 beim Screening
    • AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings
    • Nicht damit einverstanden, mit ART zu beginnen und länger als 4 Wochen auf ART zu bleiben und am Ende des 4-wöchigen Zeitraums eine HIV-Viruslast von < 400 Kopien/ml zu haben (um sicherzustellen, dass ART vertragen und HIV-kontrolliert wird).

15. Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Unkontrollierter Diabetes
    • Anhaltende oder aktive Infektion (einschließlich einer Infektion, die eine Behandlung mit einer antimikrobiellen Therapie erfordert [die Teilnehmer müssen eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung Antibiotika einnehmen] oder eine diagnostizierte oder vermutete Virusinfektion.
    • aktive Blutungsdiathese
    • Beeinträchtigte Sauerstoffversorgung, die eine kontinuierliche Sauerstoffergänzung erfordert
    • Psychiatrische Erkrankung, soziale Situation oder andere Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
    • Jede ophthalmologische Erkrankung, die klinisch instabil ist
16. Steroidbedarf für die neurologische Symptomkontrolle von > 3 mg Dexamethason pro Tag (Patienten können sich anmelden, wenn sie mindestens 5 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 eine stabile Steroiddosis von äquivalent oder weniger als 3 mg Dexamethason erhalten haben).
17. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Inaktive Impfstoffe, einschließlich COVID-Impfstoffe, sind vor einer Woche nach Tag 1 von Zyklus 1 zulässig.

18. Gleichzeitige oder frühere Malignität, die nicht die untersuchte Krankheit ist. Die folgenden Ausnahmen erfordern eine Rücksprache mit dem Chefermittler:

    1. Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
    2. Hautkrebs (kein Melanom oder Melanom), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und vollständig geheilt ist.
    3. Nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
19. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-1-Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einem Beobachtungsversuch wäre akzeptabel.
20. Ein Teilnehmer unterzieht sich einer größeren Operation, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs oder einer Tumorbiopsie, oder erlitt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine schwere traumatische Verletzung oder innerhalb von 2 Wochen eine kleinere Operation, oder er hat sich von der Operation nicht vollständig erholt oder währenddessen ist eine Operation geplant Zeit, zu der der Teilnehmer voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird. Hinweis: Teilnehmer mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen.
21. Ein Teilnehmer erhält innerhalb einer Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine palliative Strahlentherapie.
22. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem geeigneten Kandidaten für die klinische Studie macht.