5G-EMERALD : Amivantamab dans les tumeurs cérébrales malignes (5G-EMERALD)

Critères d'inclusion pour la phase 1b :

1. Patients atteints d'un glioblastome avancé de stade IV de l'OMS confirmé histologiquement (selon la quatrième édition 2016). Selon la nouvelle cinquième édition 2021 de la Classification OMS des tumeurs du système nerveux central, cela comprendra :

   • Glioblastome, type sauvage IDH, grade 4
   • Astrocytome, mutant IDH, grade 4 (les grades inférieurs 2/3 ne sont pas inclus)
   • Gliome hémisphérique diffus, mutant H3 G34 Grade 4
2. Les patients de la phase 1 devront avoir consenti au programme Minderoo Precision Brain Tumor et disposer de données sur le génome entier et le transcriptome.
3. Les patients des cohortes en rechute seront éligibles dès la première rechute après la fin d'une chirurgie optimale et d'une chimio-radiothérapie adjuvante à base de Stupp (ou équivalent). Ils devront avoir une maladie mesurable selon l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) ou une maladie évaluable.
4. Les patients de la cohorte de maladie résiduelle minimale (MRD) de première ligne seront éligibles après l'achèvement de la chirurgie optimale et de la chimioradiothérapie adjuvante basée sur Stupp tant qu'ils répondent à tous les autres critères d'inclusion/exclusion.
5. 16 ans ou plus.
6. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
7. Statut de performance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0-1.
8. Neurologiquement stable (par exemple, sans progression des symptômes neurologiques ou nécessitant des doses croissantes de corticothérapie systémique au cours de la semaine dernière).
9. Consentement éclairé écrit (signé ou daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi.

10. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine précédant la première dose d'IMP :

    Hémoglobine (Hb) : ≥ 10,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles : ≥ 1,5 x 10^9/L Nombre de plaquettes : ≥ 75 x 10^9/L Coagulation : INR <1,5 et APTT <1,5x si non anticoagulé INR stable > 7 jours dans la plage thérapeutique prévue si anticoagulé Bilirubine : ≤ 1,5 x LSN ; les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée se situe dans les limites normales.

    Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : < 3 x LSN Albumine : ≥ 28 g/L Créatinine : < 1,5 x LSN et clairance de la créatinine > 45 ml/min telles que mesurées ou calculées selon la formule Cockcroft-Gault Sodium : ≥ 130 mmol/L Potassium, calcium, magnésium, phosphate : dans les limites normales de l'établissement (le remplacement est autorisé) Protéines urinaires : < 1+ sur la bandelette réactive

11. Les patientes ayant un potentiel reproducteur doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage et dans les 72 heures suivant la première dose du traitement à l'étude et doivent accepter d'autres tests de grossesse sériques ou urinaires pendant l'étude.

12. Un participant doit être l'une des personnes suivantes : a. pas en âge de procréer, b. en âge de procréer et pratiquant une véritable abstinence pendant toute la période de l'étude, y compris jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude, ou c. de potentiel de procréation et pratiquant 2 méthodes de contraception, dont 1 méthode indépendante de l'utilisateur très efficace et une deuxième méthode, pour éviter respectivement d'imprégner un partenaire ou de tomber enceinte. Un participant doit accepter de continuer la contraception tout au long de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Veuillez vous référer à la section 4.1 des lignes directrices du CTFG « Recommandations relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques » et à la section 9.6 du protocole principal pour plus de détails.

    Remarque : Si le potentiel de procréation change après le début de l'étude (par exemple, une participante en âge de procréer qui n'est pas hétérosexuellement active devient active, une participante préménarchique a ses premières règles), la participante doit commencer le contrôle des naissances, comme décrit ci-dessus.

13. Un participant doit s'engager à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation médicalement assistée pendant l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Un participant doit porter un préservatif lorsqu'il participe à toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne pendant l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude. Un participant qui est sexuellement actif avec un partenaire en âge de procréer doit accepter d'utiliser un préservatif avec une mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide et son partenaire doit également pratiquer une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire l'utilisation établie de contraception orale, méthodes de contraception hormonales injectées ou implantées ; mise en place d'un dispositif intra-utérin [DIU] ou d'un système de libération hormonale intra-utérine [SIU]). Si le participant est vasectomisé, il doit toujours utiliser un préservatif (avec ou sans spermicide) pour éviter le passage de l'exposition par éjaculation, mais son partenaire n'est pas tenu d'utiliser une contraception.
15. Un participant doit accepter de ne pas donner de sperme à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
16. Un participant doit être disposé et capable de respecter les restrictions de style de vie spécifiées dans ce protocole.

Critères d'exclusion pour la phase 1b :

1. Réception du traitement avant la première dose du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1) dans un intervalle plus court que le suivant, le cas échéant :

   • Chimiothérapie cytotoxique au cours des 2 ou 6 semaines précédentes pour les nitrosourées
   • Bevacizumab au cours des 6 semaines précédentes
   • Cinq demi-vies de tout médicament expérimental ou autorisé à petite molécule.
2. Un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou un traitement vaccinal n'est pas autorisé. Un traitement antérieur ciblant l'EGFR n'est pas autorisé. L'utilisation préalable de tout autre agent expérimental immunomodulateur doit être discutée avec l'équipe sponsor et CI.
3. Toxicités continues de grade 2 ou supérieur dues à des conditions préexistantes ou à des traitements antérieurs.
4. Patients atteints de méningite carcinomateuse, de propagation leptoméningée de la tumeur, de propagation de la tumeur au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
5. Présente des signes d'hémorragie intratumorale ou péritumorale récente à l'IRM de base. Les patients dont les résultats radiologiques sont stables sur au moins 2 IRM consécutives à au moins 3 semaines d'intervalle seront éligibles.
6. Antécédents de troubles hémorragiques cliniquement pertinents, y compris des saignements gastro-intestinaux (GI) importants au cours des 6 derniers mois.

7. Le participant souffre d’une maladie cardiovasculaire active, notamment :

   • Des antécédents médicaux de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude ou l'un des événements suivants dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude : infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, coronarien/ pontage artériel périphérique ou tout syndrome coronarien aigu. Les thromboses cliniquement non significatives telles que les thrombus non obstructifs associés au cathéter, les embolies pulmonaires accidentelles ou asymptomatiques ne sont pas exclusives. Les patients sous warfarine devront être convertis en un traitement par héparine basé sur un faible poids moléculaire.
   • Le participant a une prédisposition génétique significative aux événements thromboemboliques veineux (TEV) tels que le facteur V Leiden.
   • Le participant a des antécédents de TEV et ne prend pas d'anticoagulation thérapeutique appropriée selon le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou les directives locales.
   • Hypertension non contrôlée (persistante) : tension artérielle systolique > 160 mm Hg ; tension artérielle diastolique > 100 mm Hg.
   • Insuffisance cardiaque congestive (ICC), définie comme classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA) ou hospitalisation pour CHF (n'importe quelle classe NYHA) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
   • Anomalies concomitantes et cliniquement significatives sur l'ECG lors du dépistage, y compris un intervalle QT corrigé (QTcF > 460 ms).
8. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'autres conditions pouvant interférer avec l'absorption entérale. Patients ayant des antécédents ou une maladie inflammatoire intestinale active (par exemple, maladie de Crohn ou colite ulcéreuse). Patients atteints de pancréatite aiguë ou chronique. Antécédents de perforation gastro-intestinale ou de fistules.
9. A des protéines urinaires > 1 g/24 heures. Les participants avec > 1+ au test de bandelette urinaire subiront un prélèvement d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie.
10. Présente une maladie pulmonaire importante, notamment une pneumopathie, une maladie pulmonaire interstitielle (y compris une ILD/pneumonite d'origine médicamenteuse ou radiologique), une fibrose pulmonaire idiopathique, une fibrose kystique, une tuberculose active ou des antécédents d'infections opportunistes (y compris une pneumonie à PCP ou à cytomégalovirus (CMV).
11. Le participant est sérologiquement positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs). Remarque : les participants ayant des antécédents de virus de l'hépatite B (VHB) démontrés par des anticorps anti-hépatite B positifs sont éligibles s'ils ont au dépistage 1) un AgHBs négatif et 2) un ADN du VHB (charge virale) inférieur à la limite inférieure de quantification, selon les tests locaux. Sujets avec un AgHBs positif en raison d'une vaccination récente sont éligibles si l'ADN du VHB (charge virale) est inférieur à la limite inférieure de quantification, selon les tests locaux.
12. Le participant est sérologiquement positif pour les anticorps anti-hépatite C. Remarque : les participants ayant des antécédents de virus de l'hépatite C (VHC), qui ont terminé un traitement antiviral et ont par la suite documenté un ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification par test local sont éligibles.
13. Le participant souffre d'une autre maladie hépatique infectieuse cliniquement active.

14. Le participant est positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec 1 ou plusieurs des éléments suivants :

    • Recevoir un traitement antirétroviral (TAR) susceptible d'interférer avec le traitement de l'étude (consulter le sponsor pour examiner les médicaments avant l'inscription).
    • Nombre de CD4 < 350 au moment du dépistage
    • Infection opportuniste définissant le SIDA dans les 6 mois suivant le début du dépistage
    • Ne pas accepter de commencer le TAR et d'être sous TAR > 4 semaines et d'avoir une charge virale VIH < 400 copies/mL à la fin de la période de 4 semaines (pour garantir que le TAR est toléré et le VIH contrôlé).

15. Le participant souffre d'une maladie incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Diabète incontrôlé
    • Infection en cours ou active (comprend les infections nécessitant un traitement par thérapie antimicrobienne [les participants devront prendre des antibiotiques 1 semaine avant le début du traitement à l'étude] ou une infection virale diagnostiquée ou suspectée.
    • diathèse hémorragique active
    • Oxygénation altérée nécessitant une supplémentation continue en oxygène
    • Maladie psychiatrique, situation sociale ou toute autre circonstance qui limiterait le respect des exigences des études
    • Toute condition ophtalmologique cliniquement instable
16. Besoin en stéroïdes pour le contrôle des symptômes neurologiques > 3 mg de dexaméthasone par jour (les patients seront autorisés à s'inscrire s'ils ont pris une dose stable de stéroïdes équivalents ou inférieurs à 3 mg de dexaméthasone pendant au moins 5 jours avant le jour 1 du cycle 1).
17. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : les vaccins inactifs, y compris les vaccins contre la COVID, sont autorisés avant 1 semaine du jour 1 du cycle 1).

18. Tumeur maligne concomitante ou antérieure autre que la maladie étudiée. Les exceptions suivantes nécessitent une consultation avec l'enquêteur en chef :

    1. Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire (NMIBC) traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri.
    2. Cancer de la peau (non mélanome ou mélanome) traité au cours des 24 derniers mois et complètement guéri.
    3. Cancer du col de l'utérus non invasif traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri.
19. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel tout en participant à cette étude de phase 1. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
20. Un participant a subi une intervention chirurgicale majeure excluant la mise en place d'un accès vasculaire ou d'une biopsie tumorale, ou a subi une blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou une intervention chirurgicale mineure dans les 2 semaines, ou n'aura pas complètement récupéré de l'opération, ou une intervention chirurgicale est prévue pendant la heure à laquelle le participant est censé participer à l'étude. Remarque : les participants dont les interventions chirurgicales sont planifiées sous anesthésie locale peuvent participer.
21. Un participant reçoit une radiothérapie palliative dans la semaine suivant la première dose du médicament à l'étude,
22. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.