5G-EMERALD: Amivantamabe em tumores cerebrais malignos (5G-EMERALD)

Critérios de inclusão para a Fase 1b:

1. Pacientes com glioblastoma avançado de estágio IV da OMS confirmado histologicamente (por quarta edição, 2016). De acordo com a nova quinta edição de 2021 da Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central da OMS, isso incluirá:

   • Glioblastoma, IDH tipo selvagem Grau 4
   • Astrocitoma, mutante IDH, Grau 4 (graus inferiores 2/3 não estão incluídos)
   • Glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34 Grau 4
2. Os pacientes para a Fase 1 precisarão ter consentido com o Programa Minderoo Precision Brain Tumor e ter o genoma completo disponível e os dados do transcriptoma disponíveis.
3. Os pacientes das coortes recidivantes serão elegíveis na primeira recidiva após a conclusão da cirurgia ideal e quimiorradioterapia adjuvante baseada em Stupp (ou equivalente). Eles precisarão ter doença mensurável de acordo com Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO) ou doença avaliável.
4. Os pacientes da coorte de doença residual mínima (MRD) da linha de frente serão elegíveis após a conclusão da cirurgia ideal e quimiorradioterapia adjuvante baseada em Stupp, desde que atendam a todos os outros critérios de inclusão/exclusão.
5. 16 anos ou mais.
6. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-1.
8. Neurologicamente estável (por exemplo, sem progressão dos sintomas neurológicos ou necessitando de doses crescentes de terapia com esteróides sistêmicos na última semana).
9. Consentimento informado por escrito (assinado ou datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.

10. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas uma semana antes da primeira dose de qualquer um dos MI:

    Hemoglobina (Hb): ≥ 10,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 1,5 x 10^9/L Contagem de plaquetas: ≥ 75 x 10^9/L Coagulação: INR <1,5 e APTT <1,5x se não anticoagulado INR estável > 7 dias dentro da faixa terapêutica pretendida se bilirrubina anticoagulada: ≤ 1,5 x LSN; indivíduos com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais.

    Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST): < 3 x LSN Albumina: ≥ 28 g/L Creatinina: <1,5 x LSN e depuração de creatinina > 45 ml/min conforme medido ou calculado com base na fórmula de Cockcroft-Gault Sódio: ≥ 130 mmol/L Potássio, Cálcio, Magnésio, fosfato: Dentro dos limites normais da instituição (reposição é permitida) Proteína urinária: < 1+ na vareta

11. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina na triagem e dentro de 72 horas após a primeira dose do tratamento do estudo e devem concordar com mais testes de gravidez no soro ou na urina durante o estudo.

12. Um participante deve ser um dos seguintes: a. sem potencial para engravidar, b. de potencial para engravidar e praticar abstinência verdadeira durante todo o período do estudo, incluindo até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo ser administrada, ou c. de potencial para engravidar e praticar 2 métodos contraceptivos, incluindo 1 método independente do usuário altamente eficaz e um segundo método, para evitar engravidar um parceiro ou engravidar, respectivamente. Um participante deve concordar em continuar a contracepção durante todo o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    Consulte a seção 4.1 da orientação do CTFG “Recomendações relacionadas à contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos” e à seção 9.6 do Protocolo Mestre para obter mais detalhes.

    Nota: Se o potencial para engravidar mudar após o início do estudo (por exemplo, participante com potencial para engravidar que não é heterossexualmente ativo torna-se ativo, participante pré-menarca experimenta menarca), o participante deve iniciar o controle de natalidade, conforme descrito acima.

13. Um participante deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.
14. O participante deve usar preservativo ao praticar qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Um participante que seja sexualmente ativo com um parceiro com potencial para engravidar deve concordar em usar preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida e seu parceiro também deve praticar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, uso estabelecido de contracepção oral, métodos contraceptivos hormonais injetados ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema de liberação de hormônio intrauterino [SIU]). Caso o participante seja vasectomizado, ainda deverá usar camisinha (com ou sem espermicida) para prevenção da passagem da exposição pela ejaculação, mas o parceiro não é obrigado a usar anticoncepcional.
15. Um participante deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e por um mínimo de 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.
16. O participante deve estar disposto e ser capaz de aderir às restrições de estilo de vida especificadas neste protocolo.

Critérios de exclusão para a Fase 1b:

1. Recebimento do tratamento antes da primeira dose do medicamento do estudo (Ciclo 1 Dia 1) dentro de um intervalo menor que o seguinte, conforme aplicável:

   • Quimioterapia citotóxica durante as 2 semanas anteriores ou 6 semanas para nitrosoureias
   • Bevacizumabe durante as 6 semanas anteriores
   • Cinco meias-vidas de qualquer medicamento experimental ou licenciado de pequenas moléculas.
2. A terapia prévia com inibidor do ponto de controle imunológico ou terapia com vacina não é permitida. A terapia prévia direcionada ao EGFR não é permitida. O uso prévio de qualquer outro agente imunomodulador em investigação deve ser discutido com a equipe do patrocinador e o CI.
3. Toxicidades contínuas de Grau 2 ou superior de condições pré-existentes ou de tratamentos anteriores.
4. Pacientes com meningite carcinomatosa, disseminação leptomeníngea do tumor, disseminação do tumor para o tronco cerebral ou medula espinhal.
5. Tem evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral recente na ressonância magnética inicial. Pacientes com achados radiológicos estáveis ​​​​em pelo menos 2 exames de ressonância magnética consecutivos com pelo menos 3 semanas de intervalo serão elegíveis.
6. História de distúrbios hemorrágicos clinicamente relevantes, incluindo sangramento gastrointestinal (GI) significativo nos últimos 6 meses.

7. O participante tem doença cardiovascular ativa, incluindo, mas não se limitando a:

   • Um histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo ou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, doença coronariana/ enxerto de revascularização miocárdica periférica ou qualquer síndrome coronariana aguda. Trombose clinicamente não significativa, como trombo não obstrutivo associado a cateter, embolia pulmonar incidental ou assintomática, não são excludentes. Os pacientes em uso de varfarina precisarão ser convertidos para terapia com heparina de baixo peso molecular.
   • O participante tem uma predisposição genética significativa para eventos tromboembólicos venosos (TEV), como o Fator V de Leiden.
   • O participante tem histórico prévio de TEV e não está em uso de anticoagulação terapêutica apropriada de acordo com a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou diretrizes locais.
   • Hipertensão não controlada (persistente): pressão arterial sistólica > 160 mm Hg; pressão arterial diastólica> 100 mm Hg.
   • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), definida como classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) ou hospitalização por ICC (qualquer classe da NYHA) dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo.
   • Anormalidades concomitantes e clinicamente significativas no ECG na triagem, incluindo um intervalo QT corrigido (QTcF> 460ms).
8. História de síndrome de má absorção ou outras condições que possam interferir na absorção enteral. Pacientes com história ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa). Pacientes com pancreatite aguda ou crônica. História de perfuração GI ou fístulas.
9. Possui proteína na urina > 1g/24 horas. Os participantes com> 1+ no teste de urina com tira reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria.
10. Tem doença pulmonar significativa, incluindo pneumonite, doença pulmonar intersticial (incluindo DPI/pneumonite induzida por medicamentos ou radiação), fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (incluindo pneumonia por PCP ou citomegalovírus (CMV)).
11. O participante é sorologicamente positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg). Observação: os participantes com histórico prévio de vírus da hepatite B (HBV) demonstrado por anticorpo central da hepatite B positivo são elegíveis se tiverem na triagem 1) um HBsAg negativo e 2) um DNA do HBV (carga viral) abaixo do limite inferior de quantificação, de acordo com testes locais. Indivíduos com HBsAg positivo devido a vacinação recente são elegíveis se o DNA do HBV (carga viral) estiver abaixo do limite inferior de quantificação, de acordo com o teste local.
12. O participante é sorologicamente positivo para anticorpo da hepatite C. Observação: são elegíveis participantes com histórico prévio de vírus da hepatite C (HCV), que completaram o tratamento antiviral e posteriormente documentaram RNA do HCV abaixo do limite inferior de quantificação por teste local.
13. O participante tem outra doença hepática infecciosa clinicamente ativa.

14. O participante é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), com 1 ou mais dos seguintes:

    • Receber terapia antirretroviral (TARV) que possa interferir no tratamento do estudo (consultar o patrocinador para revisão da medicação antes da inscrição).
    • Contagem de CD4 < 350 na triagem
    • Infecção oportunista definidora de AIDS dentro de 6 meses após o início da triagem
    • Não concordar em iniciar a TARV e estar em TARV > 4 semanas, além de ter carga viral do HIV < 400 cópias/mL no final do período de 4 semanas (para garantir que a TARV seja tolerada e controlada pelo HIV).

15. O participante tem uma doença não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

    • Diabetes não controlado
    • Infecção contínua ou ativa (inclui infecção que requer tratamento com terapia antimicrobiana [os participantes serão obrigados a completar os antibióticos 1 semana antes de iniciar o tratamento do estudo] ou infecção viral diagnosticada ou suspeita.
    • diátese hemorrágica ativa
    • Oxigenação prejudicada exigindo suplementação contínua de oxigênio
    • Doença psiquiátrica, situação social ou quaisquer outras circunstâncias que possam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo
    • Qualquer condição oftalmológica clinicamente instável
16. Necessidade de esteróides para controle de sintomas neurológicos de> 3 mg de dexametasona por dia (os pacientes poderão se inscrever se estiverem tomando uma dose estável de esteróides equivalente ou inferior a 3 mg de dexametasona por pelo menos 5 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1).
17. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Observação: vacinas inativas, incluindo vacinas contra COVID, são permitidas antes de 1 semana do Dia 1 do Ciclo 1).

18. Malignidade concomitante ou anterior diferente da doença em estudo. As seguintes exceções exigem consulta ao Investigador Chefe:

    1. Câncer de bexiga não invasivo muscular (NMIBC) tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.
    2. Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses e completamente curado.
    3. Câncer cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.
19. É participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista enquanto participa deste estudo de Fase 1. A participação em um ensaio observacional seria aceitável.
20. Um participante passou por uma grande cirurgia, excluindo a colocação de acesso vascular ou biópsia de tumor, ou teve lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou pequena cirurgia dentro de 2 semanas, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem uma cirurgia planejada durante o momento em que se espera que o participante participe do estudo. Nota: Podem participar participantes com procedimentos cirúrgicos planejados a serem realizados sob anestesia local.
21. Um participante recebe radioterapia paliativa dentro de 1 semana após a primeira dose do medicamento do estudo,
22. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.