5G-EMERALD: Amivantamab i maligne hjernetumorer (5G-EMERALD)

Inklusionskriterier for fase 1b:

1. Patienter med histologisk bekræftet fremskreden WHO Stage IV glioblastom (pr. fjerde udgave 2016). I henhold til den nye 2021 femte udgave af WHO-klassificering af tumorer i centralnervesystemet vil dette omfatte:

   • Glioblastom, IDH-vildtype Grad 4
   • Astrocytom, IDH-mutant, grad 4 (lavere grad 2/3 er ikke inkluderet)
   • Diffus hemisfærisk gliom, H3 G34 mutant Grad 4
2. Patienter til fase 1 skal have givet samtykke til Minderoo Precision Brain Tumor Program og have tilgængelige hele genom- og transkriptomdata tilgængelige.
3. Patienter for de recidiverende kohorter vil være berettigede ved første tilbagefald efter afslutning af optimal operation og Stupp-baseret adjuverende kemo-strålebehandling (eller tilsvarende). De skal have målbar sygdom pr. Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO) eller evaluerbar sygdom.
4. Patienter i frontlinien minimal residual sygdom (MRD) kohorte vil være kvalificerede efter afslutning af optimal operation og Stupp-baseret adjuverende kemoradioterapi, så længe de opfylder alle andre inklusions-/eksklusionskriterier.
5. 16 år eller derover.
6. Forventet levetid på mindst 12 uger.
7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0-1.
8. Neurologisk stabil (f.eks. uden progression af neurologiske symptomer eller kræver eskalerende doser af systemisk steroidbehandling inden for den sidste uge).
9. Skriftligt (underskrevet eller dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning.

10. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge før den første dosis af enten IMP:

    Hæmoglobin (Hb): ≥ 10,0 g/dL Absolut neutrofiltal: ≥ 1,5 x 10^9/L Blodpladeantal: ≥ 75 x 10^9/L Koagulation: INR <1,5 og APTT <1,5x hvis ikke antikoaguleret 7 INR stabil > dage inden for det tilsigtede terapeutiske område, hvis antikoaguleret Bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; personer med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis konjugeret bilirubin er inden for normale grænser.

    Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST): < 3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/L Kreatinin: <1,5 x ULN og kreatininclearance > 45 ml/min målt eller beregnet baseret på Cockcroft-Gaults formel Natrium: ≥ 130 mmol/L Kalium, Calcium, Magnesium, fosfat: Inden for institutionens normalområder (erstatning er tilladt) Urinprotein: < 1+ på oliepind

11. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest ved screening og inden for 72 timer efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere yderligere serum- eller uringraviditetstest under undersøgelsen.

12. En deltager skal være en af ​​følgende: a. ikke af den fødedygtige alder, b. af den fødedygtige alder og udøve ægte abstinens i hele undersøgelsesperioden, herunder op til 6 måneder efter, at den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen er givet, eller c. af den fødedygtige alder og praktisere 2 præventionsmetoder, herunder 1 meget effektiv brugeruafhængig metode og en anden metode, for at undgå henholdsvis at befrugte en partner eller blive gravid. En deltager skal acceptere at fortsætte prævention under hele undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Se venligst afsnit 4.1 i CTFG-vejledningen "Anbefalinger relateret til prævention og graviditetstest i kliniske forsøg" og til afsnit 9.6 i Master Protocol for yderligere detaljer.

    Bemærk: Hvis den fødedygtige potentiale ændrer sig efter start af undersøgelsen (f.eks. bliver en deltager i den fødedygtige alder, som ikke er heteroseksuelt aktiv, aktiv, præmenarkal deltager oplever menarche), skal deltageren påbegynde prævention som beskrevet ovenfor.

13. En deltager skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. En deltager skal bære kondom, når han deltager i enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En deltager, der er seksuelt aktiv med en partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge et kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille, og deres partner skal også praktisere en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. etableret brug af oral, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder anbringelse af en intrauterin enhed [IUD] eller intrauterint hormonfrigørende system [IUS]). Hvis deltageren er vasektomiseret, skal de stadig bruge kondom (med eller uden sæddræbende middel) for at forhindre passage af eksponering gennem ejakulation, men deres partner er ikke forpligtet til at bruge prævention.
15. En deltager skal acceptere ikke at donere sæd med henblik på reproduktion under undersøgelsen og i minimum 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
16. En deltager skal være villig og i stand til at overholde de livsstilsbegrænsninger, der er specificeret i denne protokol.

Eksklusionskriterier for fase 1b:

1. Modtagelse af behandling før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (cyklus 1 dag 1) inden for et interval, der er kortere end følgende, alt efter hvad der er relevant:

   • Cytotoksisk kemoterapi i de foregående 2 uger eller 6 uger for nitrosoureas
   • Bevacizumab i de foregående 6 uger
   • Fem halveringstider for ethvert lille molekyle-undersøgelses- eller licenseret lægemiddel.
2. Forudgående immuncheckpoint-hæmmerbehandling eller vaccinebehandling er ikke tilladt. Tidligere EGFR-målrettet behandling er ikke tilladt. Forudgående brug af ethvert andet immunmodulerende forsøgsmiddel skal diskuteres med sponsorteamet og CI.
3. Igangværende grad 2 eller højere toksicitet fra allerede eksisterende tilstande eller fra tidligere behandlinger.
4. Patienter med karcinomatøs meningitis, leptomeningeal spredning af tumor, spredning af tumor til hjernestammen eller rygmarven.
5. Har tegn på nylig intratumoral eller peritumoral blødning på baseline MR. Patienter med radiologiske fund, der er stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger med mindst 3 ugers mellemrum, vil være berettigede.
6. Anamnese med klinisk relevante blødningsforstyrrelser, herunder betydelig gastrointestinal (GI) blødning inden for de sidste 6 måneder.

7. Deltageren har aktiv kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   • En anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 1 måned før første dosis af undersøgelseslægemidlet eller et af følgende inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemiddel: myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, koronar/ perifer arterie bypass-graft eller ethvert akut koronarsyndrom. Klinisk ikke-signifikant trombose såsom ikke-obstruktiv kateter-associeret trombe, tilfældig eller asymptomatisk lungeemboli, er ikke udelukkende. Patienter på Warfarin skal konverteres til lavmolekylært-baseret heparinbehandling.
   • Deltageren har en signifikant genetisk disposition for venøse tromboemboliske (VTE) hændelser såsom Faktor V Leiden.
   • Deltageren har en tidligere historie med VTE og er ikke på passende terapeutisk antikoagulering i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eller lokale retningslinjer.
   • Ukontrolleret (vedvarende) hypertension: systolisk blodtryk > 160 mm Hg; diastolisk blodtryk > 100 mm Hg.
   • Kongestiv hjertesvigt (CHF), defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV eller hospitalsindlæggelse for CHF (en hvilken som helst NYHA-klasse) inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   • Samtidige og klinisk signifikante abnormiteter på EKG ved screening, inklusive et korrigeret QT-interval (QTcF > 460ms).
8. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan interferere med enteral absorption. Patienter med en historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa). Patienter med akut eller kronisk pancreatitis. Historie om GI-perforation eller fistler.
9. Har urinprotein > 1g/24 timer. Deltagere med > 1+ på urinstikprøver vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.
10. Har betydelig lungesygdom, herunder pneumonitis, interstitiel lungesygdom (herunder lægemiddelinduceret eller strålings-ILD/pneumonitis), idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (herunder PCP eller Cytomegalovirus (CMV) pneumoni).
11. Deltageren er serologisk positiv for hepatitis B-overfladeantigen (HbsAg), Bemærk: deltagere med en tidligere historie med hepatitis B-virus (HBV) påvist med positivt hepatitis B-kerneantistof er berettiget, hvis de har ved screening 1) et negativt HBsAg og 2) en HBV-DNA (viral load) under den nedre kvantificeringsgrænse pr. lokal test. Forsøgspersoner med et positivt HBsAg på grund af nylig vaccination er kvalificerede, hvis HBV-DNA (viral load) er under den nedre kvantificeringsgrænse pr. lokal test.
12. Deltageren er serologisk positiv for hepatitis C-antistof. Bemærk: Deltagere med en tidligere historie med hepatitis C-virus (HCV), som har afsluttet antiviral behandling og efterfølgende har dokumenteret HCV-RNA under den nedre grænse for kvantificering pr. lokal testning, er kvalificerede.
13. Deltageren har anden klinisk aktiv infektiøs leversygdom.

14. Deltageren er positiv for human immundefektvirus (HIV), med 1 eller flere af følgende:

    • Modtagelse af antiretroviral terapi (ART), der kan interferere med undersøgelsesbehandling (konsulter sponsor for gennemgang af medicin før tilmelding).
    • CD4-tal < 350 ved screening
    • AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter start af screening
    • Accepterer ikke at starte ART og være på ART > 4 uger plus at have HIV-virusmængde < 400 kopier/ml ved slutningen af ​​4-ugers periode (for at sikre at ART tolereres og HIV kontrolleres).

15. Deltageren har en ukontrolleret sygdom, herunder men ikke begrænset til:

    • Ukontrolleret diabetes
    • Igangværende eller aktiv infektion (omfatter infektion, der kræver behandling med antimikrobiel terapi [deltagere skal udfylde antibiotika 1 uge før start af undersøgelsesbehandling] eller diagnosticeret eller mistænkt viral infektion.
    • aktiv blødningsdiatese
    • Nedsat iltning, der kræver kontinuerlig ilttilskud
    • Psykiatrisk sygdom, social situation eller andre forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
    • Enhver oftalmologisk tilstand, der er klinisk ustabil
16. Steroidbehov for neurologisk symptomkontrol på > 3 mg dexamethason om dagen (patienter får lov til at tilmelde sig, hvis de har været på en stabil dosis af steroider svarende til eller mindre end 3 mg dexamethason i mindst 5 dage før dag 1 i cyklus 1).
17. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: inaktive vacciner inklusive COVID-vacciner er tilladt før 1 uge af dag 1 i cyklus 1).

18. Samtidig eller tidligere malignitet ud over den undersøgte sygdom. Følgende undtagelser kræver konsultation med efterforskeren:

    1. Ikke-muskelinvasiv blærekræft (NMIBC) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.
    2. Hudkræft (ikke-melanom eller melanom) behandlet inden for de sidste 24 måneder, som er fuldstændig helbredt.
    3. Ikke-invasiv livmoderhalskræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.
19. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase 1-studie. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
20. En deltager får foretaget en større operation, ekskl. anbringelse af vaskulær adgang eller tumorbiopsi, eller har haft betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før første dosis af forsøgslægemidlet eller mindre operation inden for 2 uger, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt en operation under tidspunkt, hvor deltageren forventes at deltage i undersøgelsen. Bemærk: Deltagere med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage.
21. En deltager får palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet,
22. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.