糖尿病性腎症を有する2型糖尿病患者におけるNAFLDに対するSGLT2阻害剤の効果

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は最も一般的な肝疾患であり、その割合は 25% にも上ると報告されています。 肝細胞の少なくとも 5% に脂肪が存在することが特徴です [1、2]。 肝臓の脂質恒常性は、核内受容体、転写因子、ホルモン間の非常に複雑な相互作用によって制御されています。

過剰な脂肪の蓄積は、脂質生成/脂質の取り込みと脂質の酸化/排出のバランスが崩れたときに発生します[3、4]。 NAFLDは通常、メタボリックシンドロームと関連しており、定義上、過剰なアルコール摂取によって引き起こされるものではありません（女性の場合は1日あたり_20g、男性の場合は1日あたり_30gと定義されています）[1、2]。 NAFLD は広範囲の肝疾患を表しますが、組織学的には、非アルコール性脂肪肝 (単純性脂肪肝または NAFL) と、より進行性の非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の 2 つの異なるタイプに分類できます [5- 7]。肝臓の炎症と損傷は NASH の典型的な症状であり、この形態の NAFLD は肝硬変や肝細胞がんを引き起こす可能性があります [2、8]。 NAFLD は進行が遅く、無症候性であるため、後期段階で診断されることがよくあります。 NAFLD はすでに肝移植の 2 番目に一般的な適応症となっています。 NASH の発症には約 3 ～ 7 年かかり、NAFLD 患者の 5 分の 1 に発生します [9,10]。 現在、減量や身体活動などのライフスタイルの修正はすべての NAFLD 患者にとって不可欠ですが、病気の進行の管理にはほとんど成功していません。 したがって、NAFLD に対する承認された薬物療法が緊急に必要とされています [4、5、11、12]。 NAFLD に対する理想的な薬物療法は、脂肪変性と炎症、できれば肝線維症を軽減し、同時にインスリン抵抗性、脂肪蓄積、血清グルコースレベルを改善する必要があります [11]。 現在、多数の薬剤が臨床研究中であり、食品医薬品局 (FDA) の承認の有力な候補の 1 つはナトリウム-グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤です [2、13、14]。 「フロジン」としても知られるカナグリフロジン (インボカナ)、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、エルツグリフロジンは、インスリン非依存性の作用機序を持つ血糖降下剤です [15-19]。 これらは、近位尿細管におけるグルコース再吸収の阻害によってグルコースレベルを低下させる経口抗糖尿病薬として FDA に承認されており、一般に低血糖のリスクとは関連していません [20,21]。 一般に、SGLT2 阻害剤は優れた安全性プロファイルを備えており、最も頻繁に報告されている副作用は泌尿生殖器感染症と低血圧です [16]。 T2DMの承認を得た後、SGLT2阻害剤は心血管系および腎臓系に対する有益な効果により、2型糖尿病患者および非糖尿病集団における慢性腎臓病および心不全に対しても承認された[5、22]。 一般に、SGLT2 阻害剤の抗線維化効果と抗炎症効果は、肝臓、腎臓、心臓の保護のための一般的な作用機序として提案されています [23]。 肝臓に対する SGLT2 阻害剤の効果は、血流からの炭水化物の脂肪酸への変換、そして最終的にはトリグリセリドまたは他の脂質への変換によるもので、これは de novo 脂質生成と呼ばれる高度に調整されたプロセスです [24]。 肝外組織、特に脂肪組織における異化作用と脂肪分解により、遊離脂肪酸が肝臓に移動し、過剰な脂肪が肝臓脂肪症を引き起こします。 インスリンは、新たな脂肪生成と脂肪分解の両方を調節します。 NAFLD患者には通常インスリン抵抗性が存在するため、インスリンは脂肪脂肪分解を適切に阻害することができません[25]。 NAFLD患者には通常インスリン抵抗性が存在するため、インスリンは脂肪脂肪分解を適切に阻害することができません[25]。 さらに、脂肪組織は、肝細胞の機能不全に寄与するホルモンやサイトカインを産生し、肝臓による脂質の取り込みを増加させることによって、NAFLD の進行に影響を与えます [26]。 VLDL とトリグリセリドの加水分解速度を制御する酵素であるリポタンパク質リパーゼ (LPL) も、上方制御により NAFLD の発症に関与しています [4]。 肝臓の脂質代謝の調節不全は、T2DM や脂肪肝などの代謝性疾患に関連しています。 SGLT-2i治療によるNAFLD改善の病態生理に関しては、様々な機序が示唆されている。 SGLT-2i による治療は、グルコースとインスリンの両方のレベルの低下をもたらし (特に DM 患者において)、肝臓の新たな脂質合成の大幅な減少につながります [27]。 さらに、グルカゴンを分泌するα膵臓細胞もSGLT-2を発現するため、SGLT-2iの投与はグルカゴン分泌を刺激します[27、28、29]。 次に、その後の血漿グルカゴンレベルの上昇はβ酸化を刺激し、炭水化物代謝から脂肪酸代謝へのこの移行は肝臓トリグリセリド含有量の減少をもたらし、その結果肝臓脂肪症を引き起こします[27、30、31]。 別の潜在的なメカニズムは、SGLT-2i の抗酸​​化作用によって媒介されます。 SGLT-2i は、高グルコース誘発性の酸化ストレスを軽減する能力とは別に、フリーラジカルの生成を減らし、酸化促進物質を抑制し、スーパーオキシドジスムターゼ (SOD) やグルタチオン (GSH) ペルオキシダーゼなどの抗酸化システムを上方制御します [32,33,34] 、35、36、37]。