Wirkung von SGLT2-Inhibitoren auf NAFLD bei Typ-2-Diabetikern mit diabetischer Nephropathie

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Lebererkrankung und liegt Berichten zufolge bei bis zu 25 %. Es ist durch das Vorhandensein von Fett in mindestens 5 % der Hepatozyten gekennzeichnet [1,2]. Die Lipidhomöostase in der Leber wird durch ein sehr komplexes Zusammenspiel zwischen Kernrezeptoren, Transkriptionsfaktoren und Hormonen gesteuert.

Eine übermäßige Fettspeicherung tritt auf, wenn das Gleichgewicht zwischen Lipogenese/Lipidaufnahme und Lipidoxidation/-ausscheidung gestört ist [3,4]. NAFLD geht normalerweise mit dem metabolischen Syndrom einher und wird per Definition nicht durch übermäßigen Alkoholkonsum verursacht (definiert als _20 g pro Tag für Frauen und _30 g pro Tag für Männer) [1,2]. NAFLD stellt ein breites Spektrum von Lebererkrankungen dar, kann aber histologisch in zwei verschiedene Typen unterteilt werden: die nichtalkoholische Fettleber (einfache Steatose oder NAFL) und die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), die aggressivere Form [5- 7]. Leberentzündungen und -verletzungen sind typisch für NASH, und diese Form der NAFLD könnte zu Leberzirrhose und Leberzellkrebs führen [2,8]. Aufgrund des langsamen und asymptomatischen Verlaufs der NAFLD wird sie oft erst in einem späten Stadium diagnostiziert. NAFLD ist bereits die zweithäufigste Indikation für eine Lebertransplantation. Die Entwicklung einer NASH, die bei einem Fünftel der Patienten mit NAFLD auftritt, dauert etwa drei bis sieben Jahre [9,10]. Derzeit sind Änderungen des Lebensstils wie Gewichtsverlust und körperliche Aktivität für alle Patienten mit NAFLD unerlässlich, sind jedoch bei der Bewältigung des Krankheitsverlaufs meist nicht erfolgreich. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer zugelassenen medikamentösen Therapie für NAFLD [4,5,11,12]. Die ideale Pharmakotherapie bei NAFLD sollte Steatose und Entzündungen, vorzugsweise Leberfibrose, verringern und gleichzeitig die Insulinresistenz, Adipositas und den Serumglukosespiegel verbessern [11]. Derzeit befinden sich zahlreiche Wirkstoffe in klinischen Studien, und einer der führenden Kandidaten für die Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) sind Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2) [2,13,14]. Canagliflozin (Invokana), Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Tofogliflozin und Ertugliflozin, auch bekannt als „Flozine“, sind blutzuckersenkende Mittel mit einer insulinunabhängigen Wirkungsweise [15-19]. Sie wurden von der FDA als orale Antidiabetika zur Senkung des Glukosespiegels durch Hemmung der Glukoserückresorption im proximalen Nierentubulus zugelassen und sind im Allgemeinen nicht mit dem Risiko einer Hypoglykämie verbunden [20,21]. Im Allgemeinen weisen SGLT2-Inhibitoren ein gutes Sicherheitsprofil auf und die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen des Urogenitaltrakts und Hypotonie [16]. Nach der Zulassung für T2DM wurden SGLT2-Inhibitoren aufgrund ihrer positiven Wirkung auf das Herz-Kreislauf- und Nierensystem auch für chronische Nierenerkrankungen und Herzinsuffizienz bei Typ-2-Diabetikern und Nicht-Diabetikern zugelassen [5,22]. Im Allgemeinen wurden die antifibrotischen und entzündungshemmenden Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren als gemeinsame Wirkungsweise für den Leber-, Nieren- und Herzschutz vorgeschlagen [23]. Die Wirkung von SGLT2-Inhibitoren auf die Leber beruht auf der Umwandlung von Kohlenhydraten aus dem Blutkreislauf in Fettsäuren und letztendlich in Triglyceride oder andere Lipide. Dies ist ein hochkoordinierter Prozess, der als De-novo-Lipogenese bezeichnet wird [24]. Katabolismus und Lipolyse in extrahepatischen Geweben, insbesondere im Fettgewebe, führen zur Übertragung freier Fettsäuren in die Leber, wo überschüssiges Fett zu Lebersteatose führt. Insulin reguliert sowohl die De-novo-Lipogenese als auch die Lipolyse. Da bei NAFLD-Patienten in der Regel eine Insulinresistenz vorliegt, kann Insulin die Fettlipolyse nicht ausreichend hemmen [25]. Da bei NAFLD-Patienten in der Regel eine Insulinresistenz vorliegt, kann Insulin die Fettlipolyse nicht ausreichend hemmen [25]. Darüber hinaus beeinflusst Fettgewebe das Fortschreiten der NAFLD, indem es Hormone und Zytokine produziert, die zur Funktionsstörung der Hepatozyten beitragen, und indem es die Leberaufnahme von Lipiden erhöht [26]. Lipoproteinlipase (LPL), das Enzym, das die Hydrolysegeschwindigkeit von VLDL und Triglyceriden reguliert, ist aufgrund der Hochregulierung auch an der NAFLD-Entwicklung beteiligt [4]. Eine Fehlregulation des Leberfettstoffwechsels ist mit Stoffwechselerkrankungen wie T2DM und Fettleber verbunden. Bezüglich der Pathophysiologie der NAFLD-Verbesserung unter SGLT-2i-Behandlung wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen. Die Behandlung mit SGLT-2i führt zu einer Senkung sowohl des Glukose- als auch des Insulinspiegels (insbesondere bei Patienten mit DM), was zu einer starken Verringerung der De-novo-Lipidsynthese in der Leber führt [27]. Darüber hinaus exprimieren auch Glucagon-sezernierende Alpha-Pankreaszellen SGLT-2, sodass die Verabreichung von SGLT-2i die Glucagon-Sekretion stimuliert [27,28,29]. Die anschließend erhöhten Glucagonspiegel im Plasma stimulieren wiederum die β-Oxidation, und diese Verlagerung vom Kohlenhydrat- zum Fettsäurestoffwechsel führt zu einem verringerten Triglyceridgehalt in der Leber und folglich zu Lebersteatose [27,30,31]. Ein weiterer möglicher Mechanismus wird durch die antioxidative Wirkung von SGLT-2i vermittelt. Abgesehen von ihrer Fähigkeit, hohen glukoseinduzierten oxidativen Stress zu reduzieren, reduziert SGLT-2i die Bildung freier Radikale, unterdrückt Prooxidantien und reguliert Antioxidantiensysteme wie Superoxiddismutasen (SODs) und Glutathionperoxidasen (GSH) hoch [32,33,34]. ,35,36,37].