Effect van SGLT2-remmers op NAFLD bij diabetespatiënten type 2 met diabetische nefropathie

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende leverziekte en kan naar verluidt wel 25% bedragen. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van vet in ten minste 5% van de hepatocyten [1,2]. De lipidenhomeostase in de lever wordt gecontroleerd door een zeer complex samenspel tussen nucleaire receptoren, transcriptiefactoren en hormonen.

Overmatige vetopslag vindt plaats wanneer de balans tussen lipogenese/lipideopname versus lipidenoxidatie/uitscheiding verstoord is [3,4]. NAFLD wordt meestal geassocieerd met het metabool syndroom en wordt niet per definitie veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik (gedefinieerd als _20 g per dag voor vrouwen en _30 g per dag voor mannen) [1,2]. NAFLD vertegenwoordigt een breed scala aan leverziekten, maar kan histologisch worden onderverdeeld in twee verschillende typen: niet-alcoholische leververvetting (eenvoudige steatosis of NAFL) en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), de agressievere vorm. 7]. Leverontsteking en -letsel zijn typisch voor NASH, en deze vorm van NAFLD zou kunnen leiden tot levercirrose en hepatocellulaire kanker [2,8]. Vanwege de langzame en asymptomatische progressie van NAFLD wordt de diagnose vaak in een laat stadium gesteld. NAFLD is al de tweede meest voorkomende indicatie voor levertransplantatie geworden. Het duurt ongeveer drie tot zeven jaar voor de ontwikkeling van NASH, wat voorkomt bij een vijfde van de patiënten met NAFLD [9,10]. Momenteel zijn veranderingen in levensstijl, zoals gewichtsverlies en fysieke activiteit, essentieel voor alle patiënten met NAFLD, maar deze zijn meestal niet succesvol bij het beheersen van de ziekteprogressie. Er is dus een dringende behoefte aan goedgekeurde medicatietherapie voor NAFLD [4,5,11,12]. Ideale farmacotherapie voor NAFLD zou steatosis en ontsteking moeten verminderen, bij voorkeur leverfibrose, terwijl tegelijkertijd de insulineresistentie, het vetweefsel en de serumglucosespiegels zouden verbeteren [11]. Er zijn momenteel talloze middelen die klinisch worden onderzocht, en een van de belangrijkste kandidaten voor goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA) zijn natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers [2,13,14]. Canagliflozine (Invokana), dapagliflozine, empagliflozine, ipragliflozine, tofogliflozine en ertugliflozine, ook bekend als "flozines", zijn glucoseverlagende middelen met een insuline-onafhankelijk werkingsmechanisme [15-19]. Ze zijn door de FDA goedgekeurd als orale antidiabetica om de glucosespiegels te verlagen door remming van de glucosereabsorptie in de proximale niertubulus en zijn over het algemeen niet geassocieerd met een risico op hypoglykemie [20,21]. Over het algemeen hebben SGLT2-remmers een goed veiligheidsprofiel, en de meest voorkomende bijwerkingen zijn infectie van het urogenitale stelsel en hypotensie [16]. Na het verkrijgen van goedkeuring voor T2DM, werden SGLT2-remmers ook goedgekeurd voor chronische nierziekten en hartfalen bij type 2 diabetici en de niet-diabetische populatie vanwege hun gunstige effecten op het cardiovasculaire en renale systeem [5,22]. In het algemeen zijn de antifibrotische en ontstekingsremmende effecten van SGLT2-remmers voorgesteld als een algemeen werkingsmechanisme voor de bescherming van lever, nieren en hart [23]. Het effect van SGLT2-remmers op de lever vindt plaats door de omzetting van koolhydraten uit de bloedbaan in vetzuren en uiteindelijk in triglyceriden of andere lipiden. Dit is een sterk gecoördineerd proces dat de novo lipogenese wordt genoemd [24]. Katabolisme en lipolyse in extrahepatische weefsels, vooral vetweefsel, resulteren in de overdracht van vrije vetzuren naar de lever, waar overtollig vet resulteert in leversteatose. Insuline reguleert zowel de novo lipogenese als de lipolyse. Omdat insulineresistentie meestal aanwezig is bij NAFLD-patiënten, is insuline niet in staat de vetlipolyse adequaat te remmen [25]. Omdat insulineresistentie meestal aanwezig is bij NAFLD-patiënten, is insuline niet in staat de vetlipolyse adequaat te remmen [25]. Bovendien beïnvloedt vetweefsel de NAFLD-progressie door hormonen en cytokines te produceren, die bijdragen aan het disfunctioneren van hepatocyten en door de opname van lipiden door de lever te verhogen [26]. Lipoproteïnelipase (LPL), het enzym dat de hydrolysesnelheid van VLDL en triglyceriden reguleert, is ook betrokken bij de ontwikkeling van NAFLD als gevolg van opregulatie [4]. Ontregeling van het metabolisme van leverlipiden wordt in verband gebracht met stofwisselingsziekten zoals T2DM en leververvetting. Met betrekking tot de pathofysiologie van NAFLD-verbetering onder behandeling met SGLT-2i zijn verschillende mechanismen gesuggereerd. Behandeling met SGLT-2i resulteert in verlagingen van zowel de glucose- als de insulinespiegels (vooral bij patiënten met DM), wat leidt tot een grote vermindering van de de novo lipidensynthese in de lever [27]. Bovendien brengen glucagon-afscheidende alfa-pancreascellen ook SGLT-2 tot expressie, waardoor de toediening van SGLT-2i de glucagonsecretie stimuleert [27,28,29]. Op hun beurt stimuleren de daaropvolgende verhoogde plasmaglucagonspiegels de β-oxidatie, en deze verschuiving van koolhydraat- naar vetzuurmetabolisme leidt tot een verlaagd triglyceridengehalte in de lever en bijgevolg tot hepatische steatose [27,30,31]. Een ander potentieel mechanisme wordt gemedieerd door de antioxiderende effecten van SGLT-2i. Naast hun vermogen om door hoge glucose geïnduceerde oxidatieve stress te verminderen, vermindert SGLT-2i de vorming van vrije radicalen, onderdrukt het pro-oxidanten en reguleert het antioxidantsystemen, zoals superoxide-dismutasen (SOD's) en glutathion (GSH)-peroxidasen [32,33,34 ,35,36,37].