Effetto degli inibitori SGLT2 sulla NAFLD nei pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia diabetica

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la malattia epatica più comune ed è stata segnalata una percentuale pari al 25%. È caratterizzata dalla presenza di grasso in almeno il 5% degli epatociti [1,2]. L’omeostasi dei lipidi nel fegato è controllata da un’interazione molto complessa tra recettori nucleari, fattori di trascrizione e ormoni.

Un eccessivo accumulo di grasso si verifica quando l’equilibrio tra lipogenesi/assorbimento dei lipidi e ossidazione/escrezione dei lipidi viene interrotto [3,4]. La NAFLD è solitamente associata alla sindrome metabolica e non è, per definizione, causata dall'assunzione eccessiva di alcol (definita come _20 g al giorno per le donne e _30 g al giorno per gli uomini) [1,2]. La NAFLD rappresenta una vasta gamma di malattie del fegato, ma istologicamente può essere divisa in due diversi tipi: fegato grasso non alcolico (steatosi semplice o NAFL) e steatoepatite non alcolica (NASH), che è la forma più aggressiva [5- 7]. L’infiammazione e il danno epatico sono tipici della NASH e questa forma di NAFLD potrebbe portare alla cirrosi epatica e al cancro epatocellulare [2,8]. A causa della progressione lenta e asintomatica della NAFLD, viene spesso diagnosticata in una fase avanzata. La NAFLD è già diventata la seconda indicazione più comune per il trapianto di fegato. Sono necessari dai tre ai sette anni per lo sviluppo della NASH, che si verifica in un quinto dei pazienti affetti da NAFLD [9,10]. Attualmente, modifiche dello stile di vita come la perdita di peso e l’attività fisica sono essenziali per tutti i pazienti affetti da NAFLD, ma nella maggior parte dei casi non hanno successo nella gestione della progressione della malattia. Pertanto, esiste un urgente bisogno di una terapia farmacologica approvata per la NAFLD [4,5,11,12]. La farmacoterapia ideale per la NAFLD dovrebbe ridurre la steatosi e l’infiammazione, preferibilmente la fibrosi epatica, migliorando contemporaneamente la resistenza all’insulina, l’adiposità e i livelli di glucosio nel siero [11]. Esistono attualmente numerosi agenti in fase di studi clinici e uno dei principali candidati per l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) sono gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) [2,13,14]. Canagliflozin (Invokana), dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin ed ertugliflozin, noti anche come "flozin", sono agenti ipoglicemizzanti con una modalità d'azione insulino-indipendente [15-19]. Sono stati approvati dalla FDA come farmaci antidiabetici orali per ridurre i livelli di glucosio mediante l'inibizione del riassorbimento del glucosio nel tubulo renale prossimale e, in generale, non sono associati a un rischio di ipoglicemia [20,21]. In generale, gli inibitori SGLT2 hanno un buon profilo di sicurezza e gli effetti collaterali più frequenti riportati sono l’infezione del tratto genito-urinario e l’ipotensione [16]. Dopo aver ottenuto l’approvazione per il T2DM, gli inibitori SGLT2 sono stati approvati anche per la malattia renale cronica e l’insufficienza cardiaca nella popolazione diabetica di tipo 2 e nella popolazione non diabetica a causa dei loro effetti benefici sui sistemi cardiovascolare e renale [5,22]. In generale, gli effetti antifibrotici e antinfiammatori degli inibitori SGLT2 sono stati proposti come una modalità d’azione comune per la protezione del fegato, dei reni e del cuore [23]. L'effetto degli inibitori SGLT2 sul fegato consiste nella conversione dei carboidrati dal flusso sanguigno in acidi grassi e infine in trigliceridi o altri lipidi in un processo altamente coordinato chiamato lipogenesi de novo [24]. Il catabolismo e la lipolisi nei tessuti extraepatici, in particolare nel tessuto adiposo, determinano il trasferimento degli acidi grassi liberi al fegato, dove il grasso in eccesso determina la steatosi epatica. L’insulina regola sia la lipogenesi de novo che la lipolisi. Poiché la resistenza all’insulina è solitamente presente nei pazienti con NAFLD, l’insulina non è in grado di inibire adeguatamente la lipolisi adiposa [25]. Poiché la resistenza all’insulina è solitamente presente nei pazienti con NAFLD, l’insulina non è in grado di inibire adeguatamente la lipolisi adiposa [25]. Inoltre, il tessuto adiposo influenza la progressione della NAFLD producendo ormoni e citochine, che contribuiscono alla disfunzione degli epatociti e aumentando l’assorbimento dei lipidi da parte del fegato [26]. Anche la lipoproteina lipasi (LPL), l’enzima che regola la velocità di idrolisi delle VLDL e dei trigliceridi, è coinvolta nello sviluppo della NAFLD a causa della sovraregolazione [4]. La disregolazione del metabolismo lipidico epatico è associata a malattie metaboliche come il T2DM e il fegato grasso. Per quanto riguarda la fisiopatologia del miglioramento della NAFLD durante il trattamento con SGLT-2i, sono stati suggeriti vari meccanismi. Il trattamento con SGLT-2i determina una diminuzione dei livelli di glucosio e di insulina (specialmente nei pazienti con DM), che porta ad una notevole riduzione della sintesi lipidica epatica de novo [27]. Inoltre, anche le cellule alfa pancreatiche che secernono glucagone esprimono SGLT-2, quindi la somministrazione di SGLT-2i stimola la secrezione di glucagone [27,28,29]. A loro volta, i livelli plasmatici successivamente elevati di glucagone stimolano la β-ossidazione, e questo passaggio dal metabolismo dei carboidrati a quello degli acidi grassi porta ad una riduzione del contenuto di trigliceridi nel fegato e di conseguenza alla steatosi epatica [27,30,31]. Un altro potenziale meccanismo è mediato dagli effetti antiossidanti di SGLT-2i. Oltre alla loro capacità di ridurre l’elevato stress ossidativo indotto dal glucosio, gli SGLT-2i riducono la generazione di radicali liberi, sopprimono i pro-ossidanti e sovraregolano i sistemi antiossidanti, come la superossido dismutasi (SOD) e la glutatione (GSH) perossidasi [32,33,34 ,35,36,37].