당뇨병성 신증이 있는 제2형 당뇨병 환자의 NAFLD에 대한 SGLT2 억제제의 효과

비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 가장 흔한 간 질환으로, 그 비율이 25%에 달하는 것으로 보고되었습니다. 이는 간세포의 최소 5%에 지방이 존재하는 것이 특징입니다[1,2]. 간의 지질 항상성은 핵 수용체, 전사 인자 및 호르몬 사이의 매우 복잡한 상호 작용에 의해 제어됩니다.

과도한 지방 축적은 지방 생성/지질 흡수와 지질 산화/배설 사이의 균형이 붕괴될 때 발생합니다[3,4]. NAFLD는 일반적으로 대사 증후군과 관련이 있으며 정의상 과도한 알코올 섭취(여성의 경우 하루 _20g, 남성의 경우 하루 _30g으로 정의)로 인해 발생하지 않습니다[1,2]. NAFLD는 광범위한 간 질환을 나타내지만, 조직학적으로 비알코올성 지방간(단순 지방증 또는 NAFL)과 보다 공격적인 형태인 비알코올성 지방간염(NASH)의 두 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. 7]. 간 염증 및 손상은 NASH의 전형적인 증상이며, 이러한 형태의 NAFLD는 간경변 및 간세포암을 유발할 수 있습니다[2,8]. NAFLD는 느리고 무증상으로 진행되기 때문에 후기 단계에 진단되는 경우가 많습니다. NAFLD는 이미 간 이식의 두 번째로 흔한 적응증이 되었습니다. NASH가 발생하는 데는 약 3~7년이 걸리며, 이는 NAFLD 환자의 5분의 1에서 발생합니다[9,10]. 현재 체중 감량, 신체 활동과 같은 생활 방식 수정은 모든 NAFLD 환자에게 필수적이지만 질병 진행 관리에는 대부분 성공하지 못합니다. 따라서 NAFLD에 대해 승인된 약물 요법이 시급히 필요합니다[4,5,11,12]. NAFLD에 대한 이상적인 약물요법은 지방증과 염증, 바람직하게는 간 섬유증을 감소시키는 동시에 인슐린 저항성, 비만증 및 혈청 포도당 수준을 개선해야 합니다[11]. 현재 임상 연구가 진행 중인 수많은 약물이 있으며, 식품의약청(FDA) 승인을 위한 주요 후보 중 하나는 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제입니다[2,13,14]. Canagliflozin(Invokana), dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin 및 ertugliflozin("flozins"로도 알려져 있음)은 인슐린 독립적인 작용 방식을 갖는 혈당 강하제입니다[15-19]. 이들은 근위 세뇨관에서 포도당 재흡수를 억제하여 포도당 수치를 낮추는 경구용 항당뇨병제로 FDA 승인을 받았으며 일반적으로 저혈당증 위험과 관련이 없습니다[20,21]. 일반적으로 SGLT2 억제제는 안전성이 우수하며, 가장 빈번하게 보고되는 부작용은 비뇨생식기 감염 및 저혈압이다[16]. SGLT2 억제제는 T2DM에 대한 승인을 얻은 후 심혈관 및 신장 시스템에 대한 유익한 효과로 인해 제2형 당뇨병 및 비당뇨병 환자의 만성 신장 질환 및 심부전에도 승인되었습니다[5,22]. 일반적으로 SGLT2 억제제의 항섬유화 및 항염증 효과는 간, 신장 및 심장 보호를 위한 일반적인 작용 방식으로 제안되었습니다[23]. SGLT2 억제제가 간에 미치는 영향은 탄수화물이 혈류에서 지방산으로, 궁극적으로 트리글리세리드 또는 기타 지질로 전환되는 데, 이는 새로운 지방생성이라고 불리는 고도로 조정된 과정입니다[24]. 간외 조직, 특히 지방 조직의 이화작용과 지방분해로 인해 유리 지방산이 간으로 이동하고, 간에서 과도한 지방이 간 지방증을 유발합니다. 인슐린은 새로운 지방 생성과 지방 분해를 모두 조절합니다. NAFLD 환자에서는 일반적으로 인슐린 저항성이 나타나기 때문에 인슐린은 지방분해를 적절하게 억제할 수 없습니다[25]. NAFLD 환자에서는 일반적으로 인슐린 저항성이 나타나기 때문에 인슐린은 지방분해를 적절하게 억제할 수 없습니다[25]. 더욱이, 지방 조직은 간세포 기능 장애에 기여하는 호르몬과 사이토카인을 생성하고 간의 지질 흡수를 증가시킴으로써 NAFLD 진행에 영향을 미칩니다. VLDL과 트리글리세리드의 가수분해 속도를 조절하는 효소인 지질단백질 리파제(LPL)도 상향 조절로 인해 NAFLD 발생에 관여합니다[4]. 간 지질 대사 조절 장애는 T2DM 및 지방간과 같은 대사 질환과 관련이 있습니다. SGLT-2i 치료에 따른 NAFLD 개선의 병태생리와 관련하여 다양한 기전이 제시되어 왔다. SGLT-2i로 치료하면 포도당과 인슐린 수치가 모두 감소하고(특히 DM 환자의 경우) 간에서 새로운 지질 합성이 크게 감소합니다[27]. 더욱이, 글루카곤 분비 알파 췌장 세포도 SGLT-2를 발현하므로 SGLT-2i의 투여는 글루카곤 분비를 자극한다[27,28,29]. 결과적으로, 혈장 글루카곤 수준의 상승은 β-산화를 자극하고, 탄수화물에서 지방산 대사로의 이러한 전환은 간 트리글리세리드 함량 감소 및 결과적으로 간 지방증을 유발합니다[27,30,31]. 또 다른 잠재적 메커니즘은 SGLT-2i의 항산화 효과에 의해 매개됩니다. 높은 포도당 유발 산화 스트레스를 줄이는 능력 외에도 SGLT-2i는 자유 라디칼 생성을 줄이고, 산화촉진제를 억제하며, SOD(과산화물 디스뮤타제) 및 GSH(글루타티온) 퍼옥시다제와 같은 항산화 시스템을 상향 조절합니다[32,33,34 ,35,36,37].