Влияние ингибиторов SGLT2 на НАЖБП у пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени, ее частота достигает 25%. Характеризуется наличием жира не менее чем в 5% гепатоцитов [1,2]. Липидный гомеостаз в печени контролируется очень сложным взаимодействием между ядерными рецепторами, факторами транскрипции и гормонами.

Чрезмерное накопление жира происходит, когда нарушается баланс между липогенезом/поглощением липидов и окислением/выведением липидов [3,4]. НАЖБП обычно связана с метаболическим синдромом и по определению не вызывается чрезмерным употреблением алкоголя (определяется как _20 г в день для женщин и _30 г в день для мужчин) [1,2]. НАЖБП представляет собой широкий спектр заболеваний печени, но гистологически ее можно разделить на два различных типа: неалкогольный жировой гепатоз (простой стеатоз или НАФЛ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который является более агрессивной формой [5- 7]. Воспаление и повреждение печени типичны для НАСГ, и эта форма НАЖБП может привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярному раку [2,8]. Из-за медленного и бессимптомного прогрессирования НАЖБП ее часто диагностируют на поздней стадии. НАЖБП уже стала вторым по распространенности показанием к трансплантации печени. Развитие НАСГ, который встречается у одной пятой пациентов с НАЖБП, занимает от трех до семи лет [9,10]. В настоящее время изменения образа жизни, такие как снижение веса и физическая активность, необходимы для всех пациентов с НАЖБП, но в большинстве случаев не помогают контролировать прогрессирование заболевания. Таким образом, существует острая необходимость в одобренной медикаментозной терапии НАЖБП [4,5,11,12]. Идеальная фармакотерапия НАЖБП должна уменьшать стеатоз и воспаление, предпочтительно фиброз печени, одновременно улучшая резистентность к инсулину, ожирение и уровень глюкозы в сыворотке [11]. В настоящее время существует множество агентов, находящихся на стадии клинических исследований, и одним из ведущих кандидатов на одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) являются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) [2,13,14]. Канаглифлозин (Инвокана), дапаглифлозин, эмпаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин и эртуглифлозин, также известные как «флозины», являются сахароснижающими средствами с инсулиннезависимым механизмом действия [15-19]. Они были одобрены FDA в качестве пероральных противодиабетических препаратов для снижения уровня глюкозы путем ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальных почечных канальцах и, как правило, не связаны с риском гипогликемии [20,21]. В целом ингибиторы SGLT2 имеют хороший профиль безопасности, а наиболее частыми побочными эффектами являются инфекции мочеполовых путей и гипотензия [16]. После получения одобрения для лечения СД2 ингибиторы SGLT2 также были одобрены для лечения хронической болезни почек и сердечной недостаточности у больных диабетом 2 типа и у людей, не страдающих диабетом, из-за их благотворного воздействия на сердечно-сосудистую и почечную системы [5,22]. В целом, антифиброзное и противовоспалительное действие ингибиторов SGLT2 было предложено как общий механизм действия для защиты печени, почек и сердца [23]. Влияние ингибиторов SGLT2 на печень заключается в превращении углеводов из кровотока в жирные кислоты и, в конечном итоге, в триглицериды или другие липиды, что представляет собой высокоскоординированный процесс, называемый липогенезом de novo [24]. Катаболизм и липолиз во внепеченочных тканях, особенно в жировой ткани, приводят к переносу свободных жирных кислот в печень, где избыток жира приводит к стеатозу печени. Инсулин регулирует как липогенез de novo, так и липолиз. Поскольку у пациентов с НАЖБП обычно присутствует инсулинорезистентность, инсулин не способен адекватно ингибировать липолиз жировой ткани [25]. Поскольку у пациентов с НАЖБП обычно присутствует инсулинорезистентность, инсулин не способен адекватно ингибировать липолиз жировой ткани [25]. Кроме того, жировая ткань влияет на прогрессирование НАЖБП, вырабатывая гормоны и цитокины, которые способствуют дисфункции гепатоцитов, и увеличивая поглощение липидов печенью [26]. Липопротеинлипаза (ЛПЛ) – фермент, регулирующий скорость гидролиза ЛПОНП и триглицеридов, также участвует в развитии НАЖБП вследствие активации [4]. Нарушение регуляции липидного обмена в печени связано с метаболическими заболеваниями, такими как СД2 и ожирение печени. Что касается патофизиологии улучшения НАЖБП при лечении SGLT-2i, были предложены различные механизмы. Лечение SGLT-2i приводит к снижению уровня глюкозы и инсулина (особенно у пациентов с СД), что приводит к значительному снижению синтеза липидов в печени de novo [27]. Более того, альфа-клетки поджелудочной железы, секретирующие глюкагон, также экспрессируют SGLT-2, поэтому введение SGLT-2i стимулирует секрецию глюкагона [27,28,29]. В свою очередь, последующий повышенный уровень глюкагона в плазме стимулирует β-окисление, и этот сдвиг от метаболизма углеводов к метаболизму жирных кислот приводит к снижению содержания триглицеридов в печени и, как следствие, к стеатозу печени [27,30,31]. Другой потенциальный механизм опосредован антиоксидантным действием SGLT-2i. Помимо способности снижать высокий окислительный стресс, вызванный глюкозой, SGLT-2i уменьшает образование свободных радикалов, подавляет прооксиданты и активирует антиоксидантные системы, такие как супероксиддисмутазы (СОД) и глутатион (GSH) пероксидазы [32,33,34 ,35,36,37].