Effekt av SGLT2-hemmere på NAFLD hos type 2-diabetespasienter med diabetisk nefropati

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), er den vanligste leversykdommen og har blitt rapportert å være så høy som 25 %. Det er preget av tilstedeværelsen av fett i minst 5 % av hepatocyttene [1,2]. Lipidhomeostase i leveren styres av et svært komplekst samspill mellom nukleære reseptorer, transkripsjonsfaktorer og hormoner.

Overdreven fettlagring oppstår når balansen mellom lipogenese/lipidopptak versus lipidoksidasjon/utskillelse blir forstyrret [3,4]. NAFLD er vanligvis assosiert med metabolsk syndrom og er ikke per definisjon forårsaket av overdreven alkoholinntak (definert som _20 g per dag for kvinner og _30 g per dag for menn) [1,2]. NAFLD representerer et bredt spekter av leversykdommer, men histologisk kan det deles inn i to forskjellige typer: alkoholfri fettlever (enkel steatose eller NAFL) og ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), som er den mer aggressive formen [5- 7]. Leverbetennelse og -skade er typisk for NASH, og denne formen for NAFLD kan føre til levercirrhose og hepatocellulær kreft [2,8]. På grunn av den langsomme og asymptomatiske progresjonen av NAFLD, blir den ofte diagnostisert på et sent stadium. NAFLD har allerede blitt den nest vanligste indikasjonen for levertransplantasjon. Det tar rundt tre til syv år for utvikling av NASH, som forekommer hos en femtedel av pasienter med NAFLD [9,10]. For tiden er livsstilsendringer som vekttap og fysisk aktivitet essensielle for alle pasienter med NAFLD, men er stort sett ikke vellykket i behandlingen av sykdomsprogresjon. Det er således et presserende behov for godkjent medikamentell behandling for NAFLD [4,5,11,12]. Ideell farmakoterapi for NAFLD bør redusere steatose og betennelse, fortrinnsvis leverfibrose, og samtidig forbedre insulinresistens, adipositas og serumglukosenivåer [11]. Det er for tiden mange midler under kliniske studier, og en av de ledende kandidatene for Food and Drug Administration (FDA) godkjenning er natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere [2,13,14]. Canagliflozin (Invokana), dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin og ertugliflozin, også kjent som "flozins", er glukosesenkende midler med insulinuavhengig virkemåte [15-19]. De var FDA-godkjent som orale antidiabetika for å redusere glukosenivåer ved å hemme glukosereabsorpsjon i den proksimale nyretubuli og er generelt ikke assosiert med risiko for hypoglykemi [20,21]. Generelt har SGLT2-hemmere en god sikkerhetsprofil, og de hyppigste rapporterte bivirkningene er infeksjon i kjønnsorganene og hypotensjon [16]. Etter å ha fått godkjenning for T2DM, ble SGLT2-hemmere også godkjent for kronisk nyresykdom og hjertesvikt hos type 2-diabetikere og ikke-diabetikere på grunn av deres gunstige effekter på kardiovaskulære og renale systemer [5,22]. Generelt har de antifibrotiske og antiinflammatoriske effektene av SGLT2-hemmere blitt foreslått som en vanlig virkemåte for lever-, nyre- og hjertebeskyttelse [23]. Effekten av SGLT2-hemmere på leveren er ved omdannelse av karbohydrater fra blodet til fettsyrer og til slutt til triglyserider eller andre lipider er en svært koordinert prosess kalt de novo lipogenese [24]. Katabolisme og lipolyse i ekstrahepatisk vev, spesielt fettvev, resulterer i overføring av frie fettsyrer til leveren, hvor overflødig fett resulterer i leversteatose. Insulin regulerer både de novo lipogenese og lipolyse. Siden insulinresistens vanligvis er tilstede hos NAFLD-pasienter, er insulin ikke i stand til adekvat å hemme fettlipolyse [25]. Siden insulinresistens vanligvis er tilstede hos NAFLD-pasienter, er insulin ikke i stand til adekvat å hemme fettlipolyse [25]. Videre påvirker fettvev NAFLD-progresjon ved å produsere hormoner og cytokiner, som bidrar til dysfunksjon av hepatocytter og ved å øke leverens opptak av lipider [26]. Lipoproteinlipase (LPL), enzymet som regulerer hydrolysehastigheten av VLDL og triglyserider, er også involvert i NAFLD-utvikling på grunn av oppregulering [4]. Dysregulering av leverens lipidmetabolisme er assosiert med metabolske sykdommer som T2DM og fettlever. Når det gjelder patofysiologien til NAFLD-forbedring under SGLT-2i-behandling, har forskjellige mekanismer blitt foreslått. Behandling med SGLT-2i resulterer i reduksjoner i både glukose- og insulinnivåer (spesielt hos pasienter med DM), noe som fører til en stor reduksjon av hepatisk de novo lipidsyntese [27]. Dessuten uttrykker glukagon-utskillende alfa-pankreatiske celler også SGLT-2, og dermed stimulerer administrering av SGLT-2i glukagonsekresjon [27,28,29]. I sin tur stimulerer de påfølgende forhøyede plasmaglukagonnivåene β-oksidasjon, og dette skiftet fra karbohydrat- til fettsyremetabolisme fører til redusert levertriglyseridinnhold og følgelig leversteatose [27,30,31]. En annen potensiell mekanisme er mediert av antioksidanteffektene til SGLT-2i. Bortsett fra deres evne til å redusere høyt glukoseindusert oksidativt stress, reduserer SGLT-2i generering av frie radikaler, undertrykker prooksidanter og oppregulerer antioksidantsystemer, slik som superoksiddismutaser (SODs) og glutation (GSH) peroksidaser [32,33,34 ,35,36,37].