SGLT2-estäjien vaikutus NAFLD:hen tyypin 2 diabetespotilailla, joilla on diabeettinen nefropatia

Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on yleisin maksasairaus, ja sen on raportoitu olevan jopa 25 %. Sille on ominaista rasvan esiintyminen vähintään 5 %:ssa maksasoluista [1,2]. Lipidihomeostaasia maksassa säätelee hyvin monimutkainen vuorovaikutus tumareseptorien, transkriptiotekijöiden ja hormonien välillä.

Liiallista rasvan varastointia tapahtuu, kun tasapaino lipogeneesin / lipidien sisäänoton ja lipidien hapettumisen / erittymisen välillä on häiriintynyt [3,4]. NAFLD liittyy yleensä metaboliseen oireyhtymään, eikä sitä määritelmän mukaan aiheuta liiallinen alkoholinkäyttö (määritelty _20 g päivässä naisilla ja _30 g päivässä miehillä) [1,2]. NAFLD edustaa monenlaista maksasairautta, mutta histologisesti se voidaan jakaa kahteen eri tyyppiin: alkoholittomaan rasvamaksaan (yksinkertainen steatoosi tai NAFL) ja alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), joka on aggressiivisempi muoto [5- 7]. Maksatulehdus ja vauriot ovat tyypillisiä NASH:lle, ja tämä NAFLD-muoto voi johtaa maksakirroosiin ja hepatosellulaariseen syöpään [2,8]. NAFLD:n hitaan ja oireettoman etenemisen vuoksi se diagnosoidaan usein myöhäisessä vaiheessa. NAFLD:stä on jo tullut toiseksi yleisin maksansiirron indikaatio. NASH:n kehittyminen kestää noin kolmesta seitsemään vuotta, ja sitä esiintyy viidesosalla NAFLD-potilaista [9,10]. Tällä hetkellä elämäntapamuutokset, kuten painonpudotus ja fyysinen aktiivisuus, ovat välttämättömiä kaikille NAFLD-potilaille, mutta ne eivät useimmiten onnistu taudin etenemisen hallinnassa. NAFLD:n hyväksytylle lääkityshoidolle on siis kiireellinen tarve [4,5,11,12]. Ihanteellisen NAFLD:n farmakoterapian pitäisi vähentää steatoosia ja tulehdusta, mieluiten maksafibroosia, ja samalla parantaa insuliiniresistenssiä, rasvaisuutta ja seerumin glukoositasoja [11]. Kliinisissä tutkimuksissa on tällä hetkellä lukuisia aineita, ja yksi johtavista ehdokkaista Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksyntää ovat natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n (SGLT2) estäjät [2,13,14]. Kanagliflotsiini (Invokana), dapagliflotsiini, empagliflotsiini, ipragliflotsiini, tofogliflotsiini ja ertugliflotsiini, jotka tunnetaan myös nimellä "flotsiinit", ovat glukoosia alentavia aineita, joilla on insuliinista riippumaton vaikutustapa [15-19]. Ne olivat FDA:n hyväksymiä suun kautta otettaviksi diabeteslääkkeiksi alentamaan glukoositasoja estämällä glukoosin reabsorptiota proksimaalisissa munuaistiehyissä, eikä niihin yleensä liity hypoglykemian riskiä [20,21]. Yleensä SGLT2-estäjillä on hyvä turvallisuusprofiili, ja yleisimpiä raportoituja sivuvaikutuksia ovat virtsateiden infektio ja hypotensio [16]. Saatuaan hyväksynnän T2DM:lle SGLT2-estäjät hyväksyttiin myös krooniseen munuaissairauteen ja sydämen vajaatoimintaan tyypin 2 diabeetikoilla ja ei-diabeettisilla potilailla, koska niillä on suotuisia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään ja munuaisjärjestelmiin [5,22]. Yleensä SGLT2-estäjien antifibroottisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia on ehdotettu yhteiseksi vaikutustavaksi maksan, munuaisten ja sydämen suojauksessa [23]. SGLT2-estäjien vaikutus maksaan johtuu hiilihydraattien muuntamisesta verenkierrosta rasvahapoiksi ja lopulta triglyserideiksi tai muiksi lipideiksi. Tämä on erittäin koordinoitu prosessi, jota kutsutaan de novo lipogeneesiksi [24]. Katabolia ja lipolyysi maksan ulkopuolisissa kudoksissa, erityisesti rasvakudoksessa, johtavat vapaiden rasvahappojen siirtymiseen maksaan, jossa ylimääräinen rasva johtaa maksan steatoosiin. Insuliini säätelee sekä de novo lipogeneesiä että lipolyysiä. Koska insuliiniresistenssi on yleensä läsnä NAFLD-potilailla, insuliini ei pysty estämään riittävästi rasvalipolyysiä [25]. Koska NAFLD-potilailla on yleensä insuliiniresistenssi, insuliini ei pysty estämään riittävästi rasvalipolyysiä [25]. Lisäksi rasvakudos vaikuttaa NAFLD:n etenemiseen tuottamalla hormoneja ja sytokiinejä, jotka edistävät maksasolujen toimintahäiriöitä ja lisäämällä maksan lipidien ottoa [26]. Lipoproteiinilipaasi (LPL), entsyymi, joka säätelee VLDL:n ja triglyseridien hydrolyysin nopeutta, on myös mukana NAFLD:n kehityksessä lisääntyneen säätelyn vuoksi [4]. Maksan lipidiaineenvaihdunnan häiriöt liittyvät aineenvaihduntasairauksiin, kuten T2DM ja rasvamaksa. Mitä tulee NAFLD:n paranemisen patofysiologiaan SGLT-2i-hoidon aikana, erilaisia ​​mekanismeja on ehdotettu. SGLT-2i-hoito johtaa sekä glukoosi- että insuliinitasojen laskuun (erityisesti DM-potilailla), mikä johtaa maksan de novo -lipidisynteesin huomattavaan vähenemiseen [27]. Lisäksi glukagonia erittävät alfahaimasolut ilmentävät myös SGLT-2:ta, joten SGLT-2i:n antaminen stimuloi glukagonin eritystä [27,28,29]. Myöhemmin kohonneet plasman glukagonitasot puolestaan ​​stimuloivat β-hapetusta, ja tämä siirtyminen hiilihydraateista rasvahappometaboliaan johtaa maksan triglyseridipitoisuuden vähenemiseen ja sen seurauksena maksan steatoosiin [27,30,31]. Toinen mahdollinen mekanismi välittyy SGLT-2i:n antioksidanttivaikutuksista. Sen lisäksi, että SGLT-2i pystyy vähentämään korkean glukoosin aiheuttamaa oksidatiivista stressiä, se vähentää vapaiden radikaalien muodostumista, tukahduttaa prooksidantteja ja lisää antioksidanttijärjestelmiä, kuten superoksididismutaaseja (SOD) ja glutationi (GSH) peroksidaaseja [32, 33, 34 ,35,36,37].