Efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre NAFLD en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía diabética

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es la enfermedad hepática más común y se ha informado que alcanza hasta el 25%. Se caracteriza por la presencia de grasa en al menos el 5% de los hepatocitos [1,2]. La homeostasis de los lípidos en el hígado está controlada por una interacción muy compleja entre receptores nucleares, factores de transcripción y hormonas.

El almacenamiento excesivo de grasa ocurre cuando se altera el equilibrio entre lipogénesis/captación de lípidos versus oxidación/excreción de lípidos [3,4]. La NAFLD generalmente se asocia con el síndrome metabólico y, por definición, no es causada por una ingesta excesiva de alcohol (definida como _20 g por día para las mujeres y _30 g por día para los hombres) [1,2]. La NAFLD representa una amplia gama de enfermedades hepáticas, pero histológicamente se puede dividir en dos tipos diferentes: hígado graso no alcohólico (esteatosis simple o NAFL) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que es la forma más agresiva [5- 7]. La inflamación y lesión del hígado son típicas de NASH, y esta forma de NAFLD podría provocar cirrosis hepática y cáncer hepatocelular [2,8]. Debido a la progresión lenta y asintomática de la NAFLD, a menudo se diagnostica en una etapa tardía. NAFLD ya se ha convertido en la segunda indicación más común de trasplante de hígado. Se necesitan entre tres y siete años para que se desarrolle NASH, que ocurre en una quinta parte de los pacientes con NAFLD [9,10]. Actualmente, las modificaciones en el estilo de vida, como la pérdida de peso y la actividad física, son esenciales para todos los pacientes con NAFLD, pero en la mayoría de los casos no tienen éxito en el tratamiento de la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un tratamiento farmacológico aprobado para la NAFLD [4,5,11,12]. La farmacoterapia ideal para la NAFLD debería disminuir la esteatosis y la inflamación, preferiblemente la fibrosis hepática, y al mismo tiempo mejorar la resistencia a la insulina, la adiposidad y los niveles séricos de glucosa [11]. Actualmente existen numerosos agentes en estudios clínicos, y uno de los principales candidatos para la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) son los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) [2,13,14]. Canagliflozina (Invokana), dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina y ertugliflozina, también conocidas como "flozinas", son agentes hipoglucemiantes con un modo de acción independiente de la insulina [15-19]. Fueron aprobados por la FDA como fármacos antidiabéticos orales para reducir los niveles de glucosa mediante la inhibición de la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal y, en general, no están asociados con un riesgo de hipoglucemia [20,21]. En general, los inhibidores de SGLT2 tienen un buen perfil de seguridad y los efectos secundarios más frecuentes son infección del tracto genitourinario e hipotensión [16]. Después de obtener la aprobación para la DM2, los inhibidores de SGLT2 también fueron aprobados para la enfermedad renal crónica y la insuficiencia cardíaca en la población con diabetes tipo 2 y no diabética debido a sus efectos beneficiosos sobre los sistemas cardiovascular y renal [5,22]. En general, los efectos antifibróticos y antiinflamatorios de los inhibidores de SGLT2 se han propuesto como un modo de acción común para la protección del hígado, los riñones y el corazón [23]. El efecto de los inhibidores de SGLT2 en el hígado se produce mediante la conversión de carbohidratos del torrente sanguíneo en ácidos grasos y, en última instancia, en triglicéridos u otros lípidos, en un proceso altamente coordinado llamado lipogénesis de novo [24]. El catabolismo y la lipólisis en los tejidos extrahepáticos, especialmente el tejido adiposo, dan como resultado la transferencia de ácidos grasos libres al hígado, donde el exceso de grasa produce esteatosis hepática. La insulina regula tanto la lipogénesis como la lipólisis de novo. Dado que la resistencia a la insulina suele estar presente en pacientes con NAFLD, la insulina no puede inhibir adecuadamente la lipólisis adiposa [25]. Dado que la resistencia a la insulina suele estar presente en pacientes con NAFLD, la insulina no puede inhibir adecuadamente la lipólisis adiposa [25]. Además, el tejido adiposo afecta la progresión de NAFLD al producir hormonas y citocinas, que contribuyen a la disfunción de los hepatocitos y al aumentar la absorción de lípidos por el hígado [26]. La lipoproteína lipasa (LPL), la enzima que regula la tasa de hidrólisis de VLDL y triglicéridos, también participa en el desarrollo de NAFLD debido a su regulación positiva [4]. La desregulación del metabolismo de los lípidos hepáticos se asocia con enfermedades metabólicas como la DM2 y el hígado graso. En cuanto a la fisiopatología de la mejora de la EHGNA con el tratamiento con iSGLT-2, se han sugerido varios mecanismos. El tratamiento con iSGLT-2 produce disminuciones en los niveles de glucosa e insulina (especialmente en pacientes con DM), lo que conduce a una gran reducción de la síntesis hepática de novo de lípidos [27]. Además, las células alfa pancreáticas secretoras de glucagón también expresan SGLT-2, por lo que la administración de SGLT-2i estimula la secreción de glucagón [27,28,29]. A su vez, los niveles plasmáticos de glucagón elevados posteriormente estimulan la β-oxidación, y este cambio del metabolismo de los carbohidratos al de los ácidos grasos conduce a una reducción del contenido de triglicéridos hepáticos y, en consecuencia, a la esteatosis hepática [27,30,31]. Otro mecanismo potencial está mediado por los efectos antioxidantes de SGLT-2i. Además de su capacidad para reducir el estrés oxidativo inducido por niveles elevados de glucosa, los iSGLT-2 reducen la generación de radicales libres, suprimen los prooxidantes y regulan positivamente los sistemas antioxidantes, como las superóxido dismutasas (SOD) y las glutatión (GSH) peroxidasas [32,33,34 ,35,36,37].