Effekt af SGLT2-hæmmere på NAFLD hos type 2-diabetespatienter med diabetisk nefropati

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er den mest almindelige leversygdom og er blevet rapporteret at være så høj som 25 %. Det er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​fedt i mindst 5 % af hepatocytterne [1,2]. Lipidhomeostase i leveren styres af et meget komplekst samspil mellem nukleare receptorer, transkriptionsfaktorer og hormoner.

Overdreven fedtlagring opstår, når balancen mellem lipogenese/lipidoptagelse versus lipidoxidation/udskillelse forstyrres [3,4]. NAFLD er normalt forbundet med metabolisk syndrom og er ikke per definition forårsaget af overdreven alkoholindtagelse (defineret som _20 g pr. dag for kvinder og _30 g pr. dag for mænd) [1,2]. NAFLD repræsenterer en bred vifte af leversygdomme, men histologisk kan den opdeles i to forskellige typer: ikke-alkoholisk fedtlever (simpel steatosis eller NAFL) og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som er den mere aggressive form [5- 7]. Leverbetændelse og -skade er typisk for NASH, og denne form for NAFLD kan føre til levercirrhose og hepatocellulær cancer [2,8]. På grund af den langsomme og asymptomatiske progression af NAFLD diagnosticeres det ofte på et sent stadium. NAFLD er allerede blevet den næstmest almindelige indikation for levertransplantation. Det tager omkring tre til syv år at udvikle NASH, som forekommer hos en femtedel af patienter med NAFLD [9,10]. I øjeblikket er livsstilsændringer såsom vægttab og fysisk aktivitet essentielle for alle patienter med NAFLD, men de er for det meste ikke succesfulde i behandlingen af ​​sygdomsprogression. Der er således et akut behov for godkendt medicinbehandling til NAFLD [4,5,11,12]. Ideel farmakoterapi til NAFLD bør mindske steatose og inflammation, fortrinsvis leverfibrose, og samtidig forbedre insulinresistens, fedtindhold og serumglukoseniveauer [11]. Der er i øjeblikket talrige midler under kliniske undersøgelser, og en af ​​de førende kandidater til Food and Drug Administration (FDA) godkendelse er natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere [2,13,14]. Canagliflozin (Invokana), dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin og ertugliflozin, også kendt som "flozins", er glukosesænkende midler med en insulinuafhængig virkningsmekanisme [15-19]. De var FDA-godkendt som orale antidiabetiske lægemidler til at reducere glukoseniveauer ved at hæmme glukosereabsorptionen i den proksimale nyretubuli og er generelt ikke forbundet med en risiko for hypoglykæmi [20,21]. Generelt har SGLT2-hæmmere en god sikkerhedsprofil, og de hyppigste rapporterede bivirkninger er infektion i genitourinary tract og hypotension [16]. Efter at have opnået godkendelse for T2DM, blev SGLT2-hæmmere også godkendt til kronisk nyresygdom og hjertesvigt hos type 2-diabetikere og ikke-diabetikere på grund af deres gavnlige virkninger på det kardiovaskulære og renale system [5,22]. Generelt er de antifibrotiske og antiinflammatoriske virkninger af SGLT2-hæmmere blevet foreslået som en almindelig virkningsmekanisme for lever-, nyre- og hjertebeskyttelse [23]. Effekt af SGLT2-hæmmere på leveren er ved omdannelse af kulhydrater fra blodbanen til fedtsyrer og i sidste ende til triglycerider eller andre lipider er en meget koordineret proces kaldet de novo lipogenese [24]. Katabolisme og lipolyse i ekstrahepatisk væv, især fedtvæv, resulterer i overførsel af frie fedtsyrer til leveren, hvor overskydende fedt resulterer i leversteatose. Insulin regulerer både de novo lipogenese og lipolyse. Da insulinresistens normalt er til stede hos NAFLD-patienter, er insulin ikke i stand til tilstrækkeligt at hæmme fedtlipolyse [25]. Da insulinresistens normalt er til stede hos NAFLD-patienter, er insulin ikke i stand til tilstrækkeligt at hæmme fedtlipolyse [25]. Desuden påvirker fedtvæv NAFLD-progression ved at producere hormoner og cytokiner, som bidrager til dysfunktion af hepatocytter og ved at øge leverens optagelse af lipider [26]. Lipoproteinlipase (LPL), enzymet, der regulerer hastigheden af ​​hydrolyse af VLDL og triglycerider, er også involveret i NAFLD-udvikling på grund af opregulering [4]. Dysregulering af leverens lipidmetabolisme er forbundet med metaboliske sygdomme som T2DM og fedtlever. Med hensyn til patofysiologien af ​​NAFLD-forbedring under SGLT-2i-behandling er forskellige mekanismer blevet foreslået. Behandling med SGLT-2i resulterer i fald i både glucose- og insulinniveauer (især hos patienter med DM), hvilket fører til en stor reduktion af hepatisk de novo lipidsyntese [27]. Desuden udtrykker glukagonudskillende alfa-pancreasceller også SGLT-2, således stimulerer administrationen af ​​SGLT-2i glukagonsekretion [27,28,29]. Til gengæld stimulerer de efterfølgende forhøjede plasmaglucagonniveauer β-oxidation, og dette skift fra kulhydrat- til fedtsyremetabolisme fører til reduceret levertriglyceridindhold og følgelig hepatisk steatose [27,30,31]. En anden potentiel mekanisme er medieret af antioxidantvirkningerne af SGLT-2i. Bortset fra deres evne til at reducere højt glucose-induceret oxidativt stress, reducerer SGLT-2i frie radikaler, undertrykker pro-oxidanter og opregulerer antioxidantsystemer, såsom superoxiddismutaser (SOD'er) og glutathion (GSH) peroxidaser [32,33,34] ,35,36,37].