Efeito dos inibidores de SGLT2 na DHGNA em pacientes diabéticos tipo 2 com nefropatia diabética

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a doença hepática mais comum e tem sido relatada em até 25%. É caracterizada pela presença de gordura em pelo menos 5% dos hepatócitos [1,2]. A homeostase lipídica no fígado é controlada por uma interação muito complexa entre receptores nucleares, fatores de transcrição e hormônios.

O armazenamento excessivo de gordura ocorre quando o equilíbrio entre lipogênese/captação lipídica versus oxidação/excreção lipídica é perturbado [3,4]. A DHGNA está geralmente associada à síndrome metabólica e não é, por definição, causada pela ingestão excessiva de álcool (definida como _20 g por dia para mulheres e _30 g por dia para homens) [1,2]. A DHGNA representa uma ampla gama de doenças hepáticas, mas histologicamente pode ser dividida em dois tipos diferentes: fígado gorduroso não alcoólico (esteatose simples ou DHGNA) e esteatohepatite não alcoólica (EHNA), que é a forma mais agressiva [5- 7]. A inflamação e lesão hepática são típicas da EHNA, e esta forma de DHGNA pode levar à cirrose hepática e ao câncer hepatocelular [2,8]. Devido à progressão lenta e assintomática da DHGNA, esta é frequentemente diagnosticada numa fase tardia. A DHGNA já se tornou a segunda indicação mais comum para transplante de fígado. Demora cerca de três a sete anos para o desenvolvimento de EHNA, que ocorre em um quinto dos pacientes com DHGNA [9,10]. Atualmente, modificações no estilo de vida, como perda de peso e atividade física, são essenciais para todos os pacientes com DHGNA, mas na maioria das vezes não têm sucesso no manejo da progressão da doença. Assim, há uma necessidade urgente de terapia medicamentosa aprovada para DHGNA [4,5,11,12]. A farmacoterapia ideal para DHGNA deve diminuir a esteatose e a inflamação, preferencialmente a fibrose hepática, ao mesmo tempo que melhora a resistência à insulina, a adiposidade e os níveis séricos de glicose [11]. Atualmente, existem numerosos agentes em estudos clínicos, e um dos principais candidatos à aprovação da Food and Drug Administration (FDA) são os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) [2,13,14]. Canagliflozina (Invokana), dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina e ertugliflozina, também conhecidas como "flozins", são agentes redutores de glicose com modo de ação independente da insulina [15-19]. Eles foram aprovados pela FDA como medicamentos antidiabéticos orais para reduzir os níveis de glicose pela inibição da reabsorção de glicose no túbulo renal proximal e, em geral, não estão associados ao risco de hipoglicemia [20,21]. Em geral, os inibidores do SGLT2 apresentam um bom perfil de segurança e os efeitos colaterais mais frequentes relatados são infecção do trato geniturinário e hipotensão [16]. Depois de obter aprovação para DM2, os inibidores de SGLT2 também foram aprovados para doença renal crônica e insuficiência cardíaca em diabéticos tipo 2 e na população não diabética devido aos seus efeitos benéficos nos sistemas cardiovascular e renal [5,22]. Em geral, os efeitos antifibróticos e antiinflamatórios dos inibidores do SGLT2 foram propostos como um modo de ação comum para proteção do fígado, rins e coração [23]. O efeito dos inibidores de SGLT2 no fígado ocorre pela conversão de carboidratos da corrente sanguínea em ácidos graxos e, finalmente, em triglicerídeos ou outros lipídios, em um processo altamente coordenado chamado lipogênese de novo [24]. O catabolismo e a lipólise nos tecidos extra-hepáticos, especialmente no tecido adiposo, resultam na transferência de ácidos graxos livres para o fígado, onde o excesso de gordura resulta em esteatose hepática. A insulina regula a lipogênese e a lipólise de novo. Como a resistência à insulina geralmente está presente em pacientes com DHGNA, a insulina é incapaz de inibir adequadamente a lipólise adiposa [25]. Como a resistência à insulina geralmente está presente em pacientes com DHGNA, a insulina é incapaz de inibir adequadamente a lipólise adiposa [25]. Além disso, o tecido adiposo afeta a progressão da DHGNA ao produzir hormônios e citocinas, que contribuem para a disfunção dos hepatócitos e ao aumentar a captação hepática de lipídios [26]. A lipase lipoproteica (LPL), a enzima que regula a taxa de hidrólise de VLDL e triglicerídeos, também está envolvida no desenvolvimento de DHGNA devido à regulação positiva [4]. A desregulação do metabolismo lipídico hepático está associada a doenças metabólicas como DM2 e fígado gorduroso. Em relação à fisiopatologia da melhora da DHGNA sob tratamento com SGLT-2i, vários mecanismos têm sido sugeridos. O tratamento com SGLT-2i resulta em reduções nos níveis de glicose e insulina (especialmente em pacientes com DM), o que leva a uma grande redução da síntese lipídica hepática de novo [27]. Além disso, as células pancreáticas alfa secretoras de glucagon também expressam SGLT-2, portanto a administração de SGLT-2i estimula a secreção de glucagon [27,28,29]. Por sua vez, os níveis plasmáticos subsequentemente elevados de glucagon estimulam a β-oxidação, e esta mudança do metabolismo dos carboidratos para o metabolismo dos ácidos graxos leva à redução do conteúdo de triglicerídeos no fígado e, consequentemente, à esteatose hepática [27,30,31]. Outro mecanismo potencial é mediado pelos efeitos antioxidantes do SGLT-2i. Além de sua capacidade de reduzir o alto estresse oxidativo induzido pela glicose, o SGLT-2i reduz a geração de radicais livres, suprime pró-oxidantes e regula positivamente os sistemas antioxidantes, como superóxido dismutase (SODs) e glutationa (GSH) peroxidases [32,33,34 ,35,36,37].