Wpływ inhibitorów SGLT2 na NAFLD u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest najczęstszą chorobą wątroby, występującą aż u 25%. Charakteryzuje się obecnością tłuszczu w co najmniej 5% hepatocytów [1,2]. Homeostaza lipidów w wątrobie jest kontrolowana przez bardzo złożone wzajemne oddziaływanie między receptorami jądrowymi, czynnikami transkrypcyjnymi i hormonami.

Nadmierne magazynowanie tłuszczu ma miejsce, gdy zaburzona zostaje równowaga pomiędzy lipogenezą/wychwytem lipidów a utlenianiem/wydalaniem lipidów [3,4]. NAFLD zwykle wiąże się z zespołem metabolicznym i z definicji nie jest spowodowana nadmiernym spożyciem alkoholu (definiowanym jako _20 g dziennie dla kobiet i _30 g dziennie dla mężczyzn) [1,2]. NAFLD reprezentuje szeroką gamę chorób wątroby, ale histologicznie można je podzielić na dwa różne typy: niealkoholowe stłuszczenie wątroby (proste stłuszczenie lub NAFL) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), które jest bardziej agresywną postacią [5- 7]. Zapalenie i uszkodzenie wątroby są typowe dla NASH, a ta postać NAFLD może prowadzić do marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego [2,8]. Ze względu na powolny i bezobjawowy postęp NAFLD często diagnozuje się ją w późnym stadium. NAFLD stała się już drugim najczęstszym wskazaniem do przeszczepienia wątroby. Rozwój NASH trwa od trzech do siedmiu lat i występuje u jednej piątej pacjentów z NAFLD [9,10]. Obecnie zmiany stylu życia, takie jak utrata masy ciała i aktywność fizyczna, są niezbędne u wszystkich pacjentów z NAFLD, ale w większości przypadków nie są skuteczne w leczeniu postępu choroby. Dlatego istnieje pilna potrzeba zatwierdzonej terapii lekowej NAFLD [4,5,11,12]. Idealna farmakoterapia NAFLD powinna zmniejszać stłuszczenie i stany zapalne, najlepiej zwłóknienie wątroby, przy jednoczesnej poprawie insulinooporności, otyłości i poziomu glukozy w surowicy [11]. Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych, a jednym z głównych kandydatów do zatwierdzenia przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) [2,13,14]. Kanagliflozyna (Invokana), dapagliflozyna, empagliflozyna, ipragliflozyna, tofogliflozyna i ertugliflozyna, znane również jako „flozyny”, są lekami obniżającymi stężenie glukozy o działaniu niezależnym od insuliny [15-19]. Zostały one zatwierdzone przez FDA jako doustne leki przeciwcukrzycowe zmniejszające stężenie glukozy poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w bliższym kanaliku nerkowym i generalnie nie wiążą się z ryzykiem hipoglikemii [20,21]. Ogólnie rzecz biorąc, inhibitory SGLT2 mają dobry profil bezpieczeństwa, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenie dróg moczowo-płciowych i niedociśnienie [16]. Po uzyskaniu zgody na leczenie T2DM, inhibitory SGLT2 zostały również dopuszczone do stosowania w przewlekłej chorobie nerek i niewydolności serca u osób chorych na cukrzycę typu 2 i osób bez cukrzycy ze względu na ich korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy i nerkowy [5,22]. Ogólnie zaproponowano, że przeciwfibrotyczne i przeciwzapalne działanie inhibitorów SGLT2 jest powszechnym sposobem działania chroniącego wątrobę, nerki i serce [23]. Wpływ inhibitorów SGLT2 na wątrobę polega na konwersji węglowodanów z krwiobiegu do kwasów tłuszczowych i ostatecznie do trójglicerydów lub innych lipidów, co jest wysoce skoordynowanym procesem zwanym lipogenezą de novo [24]. Katabolizm i lipoliza w tkankach pozawątrobowych, szczególnie w tkance tłuszczowej, powodują przeniesienie wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby, gdzie nadmiar tłuszczu powoduje stłuszczenie wątroby. Insulina reguluje zarówno lipogenezę de novo, jak i lipolizę. Ponieważ u pacjentów z NAFLD zwykle występuje insulinooporność, insulina nie jest w stanie odpowiednio hamować lipolizy tkanki tłuszczowej [25]. Ponieważ u pacjentów z NAFLD zwykle występuje insulinooporność, insulina nie jest w stanie odpowiednio hamować lipolizy tkanki tłuszczowej [25]. Ponadto tkanka tłuszczowa wpływa na progresję NAFLD poprzez produkcję hormonów i cytokin, które przyczyniają się do dysfunkcji hepatocytów oraz poprzez zwiększenie wychwytu lipidów przez wątrobę [26]. Lipaza lipoproteinowa (LPL), enzym regulujący szybkość hydrolizy VLDL i trójglicerydów, jest również zaangażowana w rozwój NAFLD w wyniku regulacji w górę [4]. Rozregulowanie metabolizmu lipidów w wątrobie jest związane z chorobami metabolicznymi, takimi jak T2DM i stłuszczenie wątroby. Jeśli chodzi o patofizjologię poprawy NAFLD w wyniku leczenia SGLT-2i, sugerowano różne mechanizmy. Leczenie SGLT-2i powoduje obniżenie zarówno poziomu glukozy, jak i insuliny (szczególnie u pacjentów z cukrzycą), co prowadzi do dużego ograniczenia syntezy lipidów w wątrobie de novo [27]. Co więcej, komórki alfa trzustki wydzielające glukagon również wykazują ekspresję SGLT-2, dlatego podawanie SGLT-2i stymuluje wydzielanie glukagonu [27,28,29]. Z kolei podwyższone stężenie glukagonu w osoczu stymuluje β-oksydację, a to przejście z metabolizmu węglowodanów na kwasy tłuszczowe prowadzi do zmniejszenia zawartości triglicerydów w wątrobie, a w konsekwencji do stłuszczenia wątroby [27,30,31]. W innym potencjalnym mechanizmie pośredniczy działanie przeciwutleniające SGLT-2i. Oprócz zdolności do zmniejszania stresu oksydacyjnego wywołanego wysokim poziomem glukozy, SGLT-2i zmniejszają wytwarzanie wolnych rodników, tłumią prooksydanty i zwiększają regulację systemów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutazy ponadtlenkowe (SOD) i peroksydazy glutationowe (GSH) [32,33,34 ,35,36,37].