子宮内膜がんスクリーニングおよび妊孕性温存評価における子宮内膜細胞診および子宮頸部メチル化アッセイの臨床研究

子宮内膜がん（EC）は、世界中の女性にとって公衆衛生上の重大な懸念事項であり、毎年約 200,000 人が新たに子宮内膜がんと診断されています。 これは、女性の健康を脅かす4番目に一般的な婦人科悪性腫瘍としてランク付けされており、特に先進国の女性の間で蔓延しています[1、2]。 中国では、EC は婦人科腫瘍学において重要な位置を占めており、その発生率を上回るのは乳がんと子宮頸がんだけであることが研究で示されています [3]。 近年、子宮内膜がんの発生率は特に閉経周辺期および閉経後の女性の間で着実に増加しており、その傾向は若年層に顕著である[4、5]。

従来の病因分類によれば、子宮内膜がんは 2 つのタイプに分類できます。I 型はエストロゲン依存性で、通常は若い女性が罹患し、細胞および組織の異型性が低いことを特徴とし、一般に予後が良好です。 対照的に、タイプ II はエストロゲン曝露とは無関係で、多くの場合高レベルの細胞および組織の異型を示し、高齢の女性に影響を及ぼし、予後不良と関連しています [6]。 2023 年のFIGO ガイドラインでは、遺伝子に基づく子宮内膜がんの分子分類システムが導入されました。発現プロファイル。 このシステムは、POLE 変異体、ミスマッチ修復欠損 (dMMR)、特異的分子プロファイルなし (NSMP)、および p53 変異体 (p53abn) の 4 つの分子サブタイプを識別します。 これらの分類は予後精度の向上を示しており、2023 年の FIGO 病期分類基準に組み込まれています [7-9]。 一般的な婦人科悪性腫瘍として、再発または転移性の子宮内膜がんは予後が不良であり、早期の検出と診断が非常に重要であることが強調されています [10]。

1.2 子宮内膜がんの早期スクリーニング方法 子宮内膜がんの効果的な早期スクリーニング方法の探索は、世界中の研究者や臨床医からますます注目を集めており、この問題に対処する一連の研究が増えています[11、12]。 現在、早期診断の主な方法は依然として子宮内膜掻爬による病理学的検査であり、これが臨床のゴールドスタンダードと考えられています。 しかし、掻爬には、手順の複雑さ、コスト、子宮内出血のリスク、医原性感染の可能性、患者の不快感など、いくつかの制限があります[13]。掻爬に加えて、経膣超音波（TVU）などの画像技術が臨床診断に広く使用されています。 TVU は非侵襲的で安全かつ便利な方法です。 しかし、その診断精度は子宮内膜の見かけの厚さによって制限されることが多く、これは個々の子宮の解剖学的構造や患者の月経周期段階などのさまざまな要因の影響を受ける可能性があります[14、15]。 血液分析は子宮内膜がんをあらゆる段階で検出でき、異型子宮内膜過形成の特定に役立つ可能性があります。 さらに、マイクロRNAなど、いくつかの潜在的なバイオマーカーが発見されています。 しかし、血液検査は一般に特異性と感度が低いため、他の病理学的要因による干渉を受けやすく、臨床応用の見通しが制限されています[16、17]。

1.3 子宮内膜細胞診検査 一般的に使用されているスクリーニング方法を検討すると、それぞれに限界があり、最適なアプローチや普遍的に適用できるアプローチとは考えられないことがわかります。 したがって、子宮内膜がんのより効率的で、費用対効果が高く、低リスクのスクリーニング方法が緊急に必要とされています。

液体ベースの子宮内膜細胞診は、新たな低侵襲スクリーニング技術です。 この方法には、子宮およびその下流の解剖学的構造から子宮内膜細胞および組織を収集することが含まれます。 サンプルは保存され、液体ベースの細胞学技術または組織スミア法のいずれかを使用して分析され、病理学的診断が行われます。 分割掻爬などの侵襲的処置と比較して、液体ベースの細胞診は、子宮内膜がんのスクリーニングにおいて、侵襲性が低く、便利で、リスクが低いなどの利点を提供します[18]。 いくつかの臨床ガイドラインでは、液体ベースの子宮内膜細胞診が子宮内膜がんの好ましいスクリーニング方法として推奨されています[19、20]。

現在、子宮内膜細胞学のサンプリングには、Tao Brush、Li Brush、pipelle カテーテル、SAP-1 子宮内膜サンプラーなど、いくつかの機器が使用されています。 Tao Brush と Li Brush は主に西側諸国で使用されていますが、国内で開発されたデバイスである SAP-1 は中国でより一般的に使用されています。 最近の研究では、Tao Brush が 89.9% ～ 100% の範囲のサンプル適合率を提供し、組織病理学的所見との診断一致率が 91% ～ 96% であることが実証されました。 異型子宮内膜過形成および子宮内膜癌の診断において、Tao Brush は 91.7% ～ 100% の範囲の感度と 96% の特異度を示します。 同様に、Li Brush は、異型性のない子宮内膜がんおよび子宮内膜過形成のスクリーニングに関して 92.73% の感度と 98.15% の特異性を示します。 ピペラ吸引法は、そのシンプルさと信頼性で知られており、子宮内膜がんの診断において、サンプル適合率は 73.9% ～ 100%、感度は 77.4% ～ 94.1%、特異度は 98.5% ～ 100% です。 さらに、ピペラ吸引法は、子宮内膜がんとその前駆病変である異型子宮内膜過形成の検出において、高い感度 (99.6%) と特異度 (98% ～ 100%) の両方を示します。 SAP-1 子宮内膜サンプラーは、子宮内膜がんの診断において、感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率がそれぞれ 91.7%、100.0%、100.0%、および 99.3% であり、有効であることが証明されています。 異型性のない子宮内膜増殖症の場合、SAP-1 デバイスは感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率がそれぞれ 82.0%、100.0%、100.0%、99.4% です [21]。 これらの方法の中で、ピペル吸引は、検体の量と精度の点で利点があり、臨床応用で最も広く研究されています。 ただし、サンプリング中に視覚的な制御ができないため、サンプル範囲が制限されることがよくあります。 ブラシサンプリングは広範囲をカバーし、細胞の収集には効果的ですが、小さな組織サンプルを適切に捕捉できない場合があります。 SAP-1 サンプラーは両方の利点のバランスを取るように設計されましたが、その有効性をさらに評価するには大規模な研究がまだ必要です。

子宮内膜がんの液体細胞診検査では、子宮内膜、子宮頸部、膣、尿から検体を収集します。 膣標本を調査するコホート研究では、子宮内膜がんに関連する 3 つの遺伝子 (染色体 3p22.1 上の CTNNB1、 染色体 4q31.3 上の FBXW7、 および染色体 5q22.2 上の APC)、 子宮内膜細胞のスクリーニングにおいて重要な結果をもたらしました。 子宮内膜がんの確定症例65人のうち、これら3つの遺伝子座の発現レベルに異常を示さなかった患者は2人（3％）のみで、感度は97％となった。 70人の被験者を対象とした試験では、膣塗抹標本中の細胞の>33.60%が明らかな病理学的特徴を示していることを陽性結果と定義して最適な閾値を設定すると、感度0.91、特異度0.83、ROC曲線下面積(AUC)が得られました。 ) 0.94 (95% CI: 0.88-0.99) [22]。 さらに、多施設共同研究では、疾患背景に基づいて被験者を5つのコホートに分け、子宮内膜細胞の採取に子宮頸部塗抹標本、膣ぬぐい液、自己採取という3つの方法を採用しました。 これらのサンプルは、女性のがんリスク特定定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (WID-qEC) テストを使用して分析されました。 WID-qEC 技術は、子宮内膜がんの細胞学的スクリーニングのために、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) を使用して、ZSCAN12 遺伝子および GYPC 遺伝子の特定領域における CpG アイランドのメチル化を評価します。 最適閾値では、症状のある患者から採取した子宮頸部、自己採取、および膣のスワブサンプルにおける子宮内膜がん (EC) の検出感度は 97.2% (95% CI、90.2-99.7) でした。 それぞれ90.1% (83.6-94.6)、100% (63.1-100)、特異度は75.8% (63.6-85.5)でした。 86.7% (79.3-92.2)、 および 89.1% (77.8-95.9)、 それぞれ。 この多施設研究には、子宮頸部サンプルを使用して一定期間にわたる子宮内膜がんの発生を予測する前向き試験も含まれていました。 WID-qEC は、被験者が最終的に診断される 1 年前に子宮内膜がん症例の 90.9% (95% CI、70.8-98.9) を特定することに成功しました。 この多施設共同試験の結果は、閉経状態、年齢、がんの進行度、グレード、民族など、さまざまな人口統計グループにわたって一貫したパフォーマンスを示しました[23]。

子宮頸部塗抹標本を利用した別の研究では、子宮内膜がんの WID-qEC スクリーニングは、64 人の子宮内膜がん確定症例と 225 人の対照被験者においてそれぞれ 86% と 90% の感度を達成し、曲線下面積 (AUC) は 0.92 (95%) でした。 % CI: 0.88-0.97)。 150人の健康なスウェーデン人女性を対象とした前向き研究では、WID-qECスクリーニングにより3年後に54例の子宮内膜がんが確認された。 感度と特異度はそれぞれ 52% と 98% で、AUC は 0.82 (95% CI: 0.74-0.89) でした。 [24]。 子宮内膜サンプリングに関しては、ピペルカテーテルが国際的に使用されている主な方法です。 1986年から2022年の間に発表され、1,607人の参加者を対象とした12件の研究のメタ分析では、子宮内膜がんスクリーニングにおけるピペラの使用が評価された。 その結果、ピペラ検査の感度、特異度、陽性尤度比、陰性尤度比は 0.774 (95% CI: 0.565-0.900) であった。 0.985 (95% CI: 0.927-0.997)、 97.000 (95% CI: 14.000-349.000)、 および0.241 (95% CI: 0.101-0.442)、 それぞれ。 これらの結果は、診断的掻爬の結果と同等でした。 従来の診断的掻爬術の場合、感度、特異度、陽性尤度比、および陰性尤度比は 0.880 (95% CI: 0.281-0.993) でした。 0.984 (95% CI: 0.956-0.995)、 59.300 (95% CI: 14.200-153.000)、 0.194 (95% CI: 0.007-0.732)、 それぞれ[25]。 中国で行われた同様の前向き研究では、SAP-1子宮内膜サンプラーを使用して子宮内膜細胞学を検査しました。 この研究では、子宮鏡検査で得られた結果と比較したところ、感度は 87.5%、特異度は 100% であることがわかりました。 ただし、この研究のサンプルサイズは比較的小さいため、大規模な研究によるさらなる検証が必要でした[26]。

1.4 子宮頸部細胞メチル化検査 子宮頸部細胞メチル化検査は、子宮内膜癌のメチル化に基づくスクリーニングのもう 1 つの有望な方法です。 このアプローチは、子宮内膜がんの初期段階でメチル化を受ける特定の遺伝子を標的とします。 4 つの遺伝子 (CD01、BHLHE22、ACTB、SEPTIN9) の複合メチル化解析は、月経血または膣分泌物をサンプルとして使用するため、安全性、非侵襲性、自己採取などの利点があります。 この方法は、子宮内膜がんの早期検出において高い感度と特異性を示しています。 現在進行中の研究では、子宮頸部細胞メチル化検査の感度と特異度がそれぞれ 93.2% と 96% に達する可能性があることが示唆されていますが、このデータはまだ公開されていません [27-29]。

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