Клинические исследования цитологии эндометрия и анализов цервикального метилирования при скрининге рака эндометрия и оценке сохранения фертильности

Рак эндометрия (РЭ) представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения для женщин во всем мире: каждый год диагностируется около 200 000 новых случаев. Оно занимает четвертое место среди наиболее распространенных гинекологических злокачественных опухолей, угрожающих здоровью женщин, особенно распространено среди женщин в развитых странах [1,2]. В Китае ЭК занимает видное место в гинекологической онкологии, при этом исследования показывают, что уровень заболеваемости ее уступает только раку молочной железы и шейки матки [3]. В последние годы заболеваемость раком эндометрия неуклонно растет, особенно среди женщин в перименопаузе и постменопаузе, с заметной тенденцией к более молодым возрастным группам [4,5].

Согласно традиционным этиологическим классификациям, рак эндометрия можно разделить на два типа: тип I, эстроген-зависимый, обычно поражает более молодых женщин, характеризуется меньшей клеточной и тканевой атипией и, как правило, связан с лучшим прогнозом. Напротив, тип II не зависит от воздействия эстрогена, часто демонстрирует высокий уровень клеточной и тканевой атипии, поражает пожилых женщин и связан с худшим прогнозом [6]. В рекомендациях FIFA 2023 года введена система молекулярной классификации рака эндометрия, основанная на гене профили экспрессии. Эта система идентифицирует четыре молекулярных подтипа: POLE-мутант, дефект репарации ошибочного спаривания (dMMR), отсутствие специфического молекулярного профиля (NSMP) и p53-мутант (p53abn). Эти классификации продемонстрировали повышенную прогностическую точность и были включены в критерии стадирования FIFA 2023 года [7-9]. Как распространенное гинекологическое злокачественное новообразование, рецидивирующий или метастатический рак эндометрия имеет плохой прогноз, что подчеркивает решающую важность раннего выявления и диагностики [10].

1.2. Методы раннего скрининга рака эндометрия. Поиск эффективных методов раннего скрининга рака эндометрия привлекает все большее внимание исследователей и врачей во всем мире, при этом количество исследований, посвященных этой проблеме, растет [11,12]. В настоящее время основным методом ранней диагностики остается патологоанатомическое исследование путем выскабливания эндометрия, которое считается золотым стандартом клинической практики. Однако выскабливание имеет ряд ограничений, включая сложность процедуры, стоимость, риск внутриматочного кровотечения, потенциальную ятрогенную инфекцию и дискомфорт пациентки [13]. Помимо выскабливания, для клинической диагностики широко используются методы визуализации, такие как трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВУ). TVU — неинвазивный, безопасный и удобный метод. Однако его диагностическая точность часто ограничивается видимой толщиной эндометрия, на которую могут влиять различные факторы, такие как индивидуальная анатомия матки и фаза менструального цикла пациентки [14,15]. Спектрометрия крови позволяет обнаружить рак эндометрия на всех стадиях и может помочь в выявлении атипической гиперплазии эндометрия. Кроме того, было обнаружено несколько потенциальных биомаркеров, таких как микроРНК. Однако анализы крови, как правило, обладают низкой специфичностью и чувствительностью, что делает их склонными к взаимодействию со стороны других патологических факторов, что ограничивает перспективы их клинического применения [16,17].

1.3 Цитологическое исследование эндометрия Обзор широко используемых методов скрининга показывает, что каждый из них имеет свои ограничения и не может считаться оптимальным или универсально применимым подходом. Следовательно, существует острая необходимость в более эффективном, экономичном и низкорисковом методе скрининга рака эндометрия.

Жидкостная цитология эндометрия является новым малоинвазивным методом скрининга. Этот метод включает сбор клеток и тканей эндометрия из матки и ее расположенных ниже анатомических структур. Образцы сохраняются и анализируются с использованием методов жидкостной цитологии или методов мазков тканей для постановки патологического диагноза. По сравнению с инвазивными процедурами, такими как фракционное выскабливание, жидкостная цитология предлагает преимущества при скрининге рака эндометрия, включая минимально инвазивность, удобство и низкий риск [18]. В некоторых клинических руководствах жидкостная цитология эндометрия рекомендуется в качестве предпочтительного метода скрининга рака эндометрия [19,20].

В настоящее время для забора цитологического материала эндометрия используется несколько инструментов, в том числе Tao Brush, Li Brush, пипельный катетер и пробоотборник эндометрия SAP-1. Tao Brush и Li Brush в основном используются в западных странах, тогда как SAP-1, устройство отечественной разработки, чаще применяется в Китае. Недавние исследования показали, что Tao Brush обеспечивает степень адекватности образца в диапазоне от 89,9% до 100%, при этом уровень диагностического соответствия гистопатологическим данным составляет от 91% до 96%. Для диагностики атипической гиперплазии эндометрия и рака эндометрия Tao Brush демонстрирует чувствительность от 91,7% до 100% и специфичность 96%. Аналогично, Li Brush демонстрирует чувствительность 92,73% и специфичность 98,15% для скрининга рака эндометрия и гиперплазии эндометрия без атипии. Метод пипельной аспирации, известный своей простотой и надежностью, демонстрирует адекватность выборки от 73,9% до 100%, чувствительность от 77,4% до 94,1% и специфичность от 98,5% до 100% для диагностики рака эндометрия. При этом метод пипельной аспирации демонстрирует как высокую чувствительность (99,6%), так и специфичность (от 98 до 100%) при выявлении рака эндометрия и его предшественника – атипической гиперплазии эндометрия. Пробоотборник эндометрия SAP-1 также доказал свою эффективность: чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность составляют 91,7%, 100,0%, 100,0% и 99,3% соответственно для диагностики рака эндометрия. При гиперплазии эндометрия без атипии устройство SAP-1 обеспечивает чувствительность, специфичность, положительную прогностическую ценность и отрицательную прогностическую ценность 82,0%, 100,0%, 100,0% и 99,4% соответственно [21]. Среди этих методов аспирация пипелем наиболее широко изучалась в клинических целях, имея преимущества в количестве образцов и точности. Однако он ограничен отсутствием визуального контроля во время отбора проб, что часто ограничивает диапазон выборки. Отбор проб с помощью кисти охватывает более широкий диапазон и эффективен для сбора клеток, но может не обеспечить адекватного сбора небольших образцов тканей. Пробоотборник SAP-1 был разработан, чтобы сбалансировать преимущества обоих, хотя для дальнейшей оценки его эффективности все еще необходимы более масштабные исследования.

Жидкостное цитологическое исследование рака эндометрия включает сбор образцов эндометрия, шейки матки, влагалища и мочи. Когортное исследование по изучению вагинальных образцов показало, что клетки эндометрия, полученные с помощью вагинальных мазков, проанализированы с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), нацеленной на три гена, связанных с раком эндометрия (CTNNB1 на хромосоме 3p22.1, FBXW7 на хромосоме 4q31.3, и APC на хромосоме 5q22.2), дали значительные результаты в скрининге клеток эндометрия. Среди 65 подтвержденных случаев рака эндометрия только у 2 пациенток (3%) не было выявлено нарушений уровня экспрессии этих трех генетических локусов, что привело к чувствительности 97%. В исследовании с участием 70 субъектов установка оптимального порога путем определения положительного результата как наличия >33,60% клеток в вагинальном мазке с явными патологическими признаками привела к чувствительности 0,91, специфичности 0,83 и площади под кривой ROC (AUC). ) 0,94 (95% ДИ: 0,88–0,99) [22]. Кроме того, в многоцентровом исследовании участниц разделили на пять групп в зависимости от их заболевания и использовали три метода сбора клеток эндометрия: цервикальные мазки, вагинальные мазки и самостоятельный сбор. Затем эти образцы были проанализированы с использованием теста количественной полимеразной цепной реакции для выявления риска развития рака у женщин (WID-qEC). Метод WID-qEC использует полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для оценки метилирования CpG-островков в определенных областях гена ZSCAN12 и гена GYPC для цитологического скрининга рака эндометрия. При оптимальном пороге чувствительность выявления рака эндометрия (РК) в образцах мазков из шейки матки, самостоятельно собранных и вагинальных мазков от пациенток с симптомами составила 97,2% (95% ДИ 90,2–99,7). 90,1% (83,6-94,6) и 100% (63,1-100) соответственно, при этом специфичность составила 75,8% (63,6-85,5), 86,7% (79,3-92,2), и 89,1% (77,8-95,9), соответственно. Это многоцентровое исследование также включало проспективное исследование, в котором образцы шейки матки использовались для прогнозирования возникновения рака эндометрия в течение определенного периода. WID-qEC успешно выявил 90,9% (95% ДИ 70,8–98,9) случаев рака эндометрия за год до того, как у субъектов был окончательно диагностирован. Результаты этого многоцентрового исследования показали стабильную эффективность в различных демографических группах, включая статус менопаузы, возраст, стадию рака, степень злокачественности и этническую принадлежность [23].

В другом исследовании, в котором использовались образцы мазков шейки матки, скрининг WID-qEC на рак эндометрия достиг чувствительности 86% и 90% в 64 подтвержденных случаях рака эндометрия и 225 контрольных субъектах, соответственно, с площадью под кривой (AUC) 0,92 (95 % ДИ: 0,88-0,97). В проспективном исследовании 150 здоровых шведских женщин скрининг WID-qEC подтвердил 54 случая рака эндометрия через три года. Чувствительность и специфичность составили 52% и 98% соответственно, при AUC 0,82 (95% ДИ: 0,74–0,89). [24]. Что касается забора образцов эндометрия, катетер-пайпель является основным методом, используемым во всем мире. Мета-анализ 12 исследований, опубликованных в период с 1986 по 2022 год и охвативший 1607 участников, оценивал использование пипеток для скрининга рака эндометрия. Результаты показали, что чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия положительного результата и отношение правдоподобия отрицательного результата теста с пипелем составили 0,774 (95% ДИ: 0,565–0,900). 0,985 (95% ДИ: 0,927-0,997), 97 000 (95% ДИ: 14 000–349 000), и 0,241 (95% ДИ: 0,101–0,442), соответственно. Эти результаты были сопоставимы с результатами диагностического выскабливания. Для обычного диагностического выскабливания чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия положительного результата и отношение правдоподобия отрицательного результата составили 0,880 (95% ДИ: 0,281–0,993). 0,984 (95% ДИ: 0,956-0,995), 59,300 (95% ДИ: 14,200-153,000), и 0,194 (95% ДИ: 0,007–0,732), соответственно [25]. В аналогичном проспективном исследовании из Китая изучалась цитология эндометрия с использованием пробоотборника эндометрия SAP-1. В этом исследовании сравнили результаты с результатами, полученными при гистероскопическом исследовании, и установили, что чувствительность составила 87,5%, а специфичность - 100%. Однако размер выборки в этом исследовании был относительно небольшим, что потребовало дальнейшей проверки с помощью более крупных исследований [26].

1.4. Тестирование метилирования клеток шейки матки. Тестирование метилирования клеток шейки матки является еще одним многообещающим методом скрининга рака эндометрия на основе метилирования. Этот подход нацелен на конкретные гены, которые подвергаются метилированию на ранних стадиях рака эндометрия. Комбинированный анализ метилирования четырех генов (CD01, BHLHE22, ACTB и SEPTIN9) использует в качестве образцов менструальную кровь или вагинальные выделения, что дает такие преимущества, как безопасность, неинвазивность и возможность самостоятельного сбора. Этот метод показал высокую чувствительность и специфичность для раннего выявления рака эндометрия. Продолжающиеся исследования показывают, что чувствительность и специфичность тестирования метилирования клеток шейки матки могут достигать 93,2% и 96% соответственно, хотя эти данные еще не опубликованы [27-29].

1. Ниу С., Молберг К. и др. Молекулярные характеристики, кандидатные иммуногистохимические маркеры и многообещающие результаты трехмаркерной панели: текущий статус и будущие направления. Раков (Базель). 2024, 15 марта;16(6):1159. doi: 10.3390/cancers16061159.
2. Оцука И. Терапевтическая польза систематической лимфаденэктомии при узло-негативной эндометриоидной карциноме эндометрия: отсутствие адъювантной терапии. Раков (Базель). 17 сентября 2022 г.; 14 (18): 4516. doi: 10.3390/cancers14184516.
3. Хао С., Лин С. и др. Потенциальные сывороточные метаболиты и биомаркеры длинноцепочечной некодирующей РНК ткани рака эндометрия. J Obstet Gynaecol Res. 2023 февраль;49(2):725-743. дои: 10.1111/jog.15494. Epub, 12 декабря 2022 г.
4. Ху Цзы, Ву Цзы и др. Протеогеномные данные о эндометриоидной карциноме эндометрия с ранним началом: предикторы ответа на терапию, сохраняющую фертильность. Нат Жене. Апрель 2024 г.;56(4):637-651. doi: 10.1038/s41588-024-01703-z. Epub, 2 апреля 2024 г.
5. Ди Кристофано А, Элленсон ЛХ. Карцинома эндометрия. Анну преподобный Патол. 2007;2:57-85. doi: 10.1146/annurev.pathol.2.010506.091905.
6. Раммохан П., Туммар В. и др. Системный подход на основе наб-паклитаксела к достижению полной ремиссии при рецидивирующей карциноме эндометрия III стадии: опыт Индийского субконтинента. Куреус. 2024, 28 марта;16(3):e57111. дои: 10.7759/cureus.57111.
7. Раффоне А., Травальино А. и др. Молекулярные группы TCGA рака эндометрия: объединенные данные о прогнозе. Гинекол Онкол. Ноябрь 2019 г.;155(2):374-383. дои: 10.1016/j.ygyno.2019.08.019. Epub, 29 августа 2019 г.
8. Стадирование рака эндометрия по Фиго: 2023 г.
9. Бассетти К.С., Бегум Д. и др. Стадирование эндометрия по FIFA 2023: скачок веры в новую стадию, «основанную на прогнозе», а не на «анатомическую» — слишком быстро, слишком яростно?? J Cancer Res Clin Oncol. 11 мая 2024 г.;150(5):251. doi: 10.1007/s00432-024-05739-w.
10. Морроу С.П., Банди Б.Н. и др. Связь между хирургическо-патологическими факторами риска и исходом клинической карциномы эндометрия I и II стадии: исследование группы гинекологической онкологии. Гинекол Онкол. Январь 1991 г.;40(1):55-65. doi: 10.1016/0090-8258(91)90086-к.
11. Кросби Э.Дж., Китсон С.Дж. и др. Рак эндометрия. Ланцет. 9 апреля 2022 г.; 399 (10333): 1412–1428. дои: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
12. Лу К.Х., Броддус Р.Р. Рак эндометрия. N Engl J Med. 19 ноября 2020 г.; 383 (21): 2053–2064. doi: 10.1056/NEJMra1514010.
13. Цзян Бо, Лю Лу и др. Использование жидкостного цитологического теста для скрининга рака эндометрия, Последняя мировая медицинская информация (электронная версия), 2016 г., том 1.16, № 18.
14. Табор А., Уотт Х.К. и др. Толщина эндометрия как тест на рак эндометрия у женщин с вагинальным кровотечением в постменопаузе. Акушер Гинекол. Апрель 2002 г., 99(4):663-70. дои: 10.1016/s0029-7844(01)01771-9.
15. Пертл Б., Лахаузен М. и др. Stellenwert der Sonographie bei der Früherkennung des Endometriumkarzinoms [Ценность ультразвука в раннем выявлении рака эндометрия]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1996;36(1):14-20. Немецкий. дои: 10.1159/000272606.
16. Фан X, Цзоу X и др. Профиль экспрессии микроРНК в сыворотке обнаруживает новые диагностические биомаркеры рака эндометрия. Представитель Biosci, 25 июня 2021 г.; 41(6): BSR20210111. doi: 10.1042/BSR20210111.
17. Параскеваиди М., Мораис CLM и др. Обнаружение рака эндометрия с помощью спектроскопии крови: диагностическое перекрестное исследование. Раков (Базель). 2020 16 мая;12(5):1256. doi: 10.3390/cancers12051256.
18. Хун Ю, Се Синь и др. Применение пробоотборника эндометрия SAP-1 для скрининга рака эндометрия у женщин в постменопаузе: диагностическое исследование, Международный журнал клинической акушерства и гинекологии, 2021 г.; 5(5): 147-151 .doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
19. Мнение комитета ACOG № 734: Роль трансвагинального ультразвукового исследования в оценке состояния эндометрия у женщин с кровотечением в постменопаузе. Акушерский гинекол 2018;131(5):e124-e129.
20. Юй Мэй, Сян Ян и др. Китайский журнал акушерства и гинекологии, 2020, 55(5):307-311.
21. ЛИ Интао, Хуан Сяову. Эволюция и прогресс методов отбора проб эндометрия [J]. Международный журнал акушерства и гинекологии, 2024, 51 (01): 105-109.
22. Веймер Дж., Хюттманн М. и др. Флуоресцентный гибридизационный тест in situ для обнаружения клеток карциномы эндометрия с помощью неинвазивного вагинального мазка. J Cell Мол Мед. 2023 февраля;27(3):379–391. doi: 10.1111/jcmm.17658. Epub, 10 января 2023 г.
23. Херцог С., Марин Ф и др. Простой цервиковагинальный эпигенетический тест для скрининга и быстрой сортировки женщин с подозрением на рак эндометрия: проверка в нескольких когортах и ​​выборках случай/контроль. Дж. Клин Онкол. 20 ноября 2022 г.; 40 (33): 3828-3838. doi: 10.1200/JCO.22.00266. Epub, 2022 г., 24 августа.
24. Барретт Дж.Э., Джонс А. и др. Тест WID-EC для выявления и прогнозирования риска рака эндометрия. Инт Джей Рак. 1 мая 2023 г.; 152 (9): 1977–1988 гг. doi: 10.1002/ijc.34406. Epub, 17 января 2023 г.
25. Сакна Н.А., Эльгенди М и др. Диагностическая точность тестов эндометрия для выявления рака эндометрия: систематический обзор и метаанализ. БМЖ Опен. 2023, 23 июня;13(6):e072124. doi: 10.1136/bmjopen-2023-072124.
26. Хун Ю, Се Синь и др. Применение пробоотборника эндометрия SAP-1 для скрининга рака эндометрия у женщин в постменопаузе: диагностическое исследование, Международный журнал клинической акушерства и гинекологии, 2021 г.; 5 (5): 147–151. doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
27. Кросби Э.Дж., Китсон С.Дж. и др. Рак эндометрия. Ланцет. 9 апреля 2022 г.; 399 (10333): 1412–1428. дои: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
28. Сунг Х., Ферлей Дж. и др. Глобальная статистика рака 2020: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире от 36 видов рака в 185 странах. CA Рак J Clin. Май 2021 г.;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub, 4 февраля 2021 г.
29. Чжэн Жуншоу, Сунь Кэсинь и др. Анализ распространенности злокачественных опухолей в Китае в 2015 году [J]. Китайский журнал онкологии, 2019, 41 (1): 19-28.