Kliniske undersøgelser af endometriecytologi og cervikal methyleringsassays i endometriecancerscreening og fertilitetsbevarende evaluering

Endometriecancer (EC) repræsenterer et betydeligt folkesundhedsproblem for kvinder globalt, med næsten 200.000 nye tilfælde diagnosticeret hvert år. Det rangerer som den fjerde mest almindelige gynækologiske malignitet, der truer kvinders sundhed, især udbredt blandt kvinder i udviklede lande [1,2]. I Kina har EC en fremtrædende position inden for gynækologisk onkologi, med undersøgelser, der indikerer, at dets forekomst kun overgås af bryst- og livmoderhalskræft [3]. I de senere år har forekomsten af ​​endometriecancer været støt stigende, især blandt perimenopausale og postmenopausale kvinder, med en bemærkelsesværdig tendens mod yngre aldersgrupper [4,5].

Ifølge traditionelle ætiologiske klassifikationer kan endometriecancer opdeles i to typer: Type I, som er østrogenafhængig, rammer typisk yngre kvinder, er karakteriseret ved lavere cellulær og vævsatypi og er generelt forbundet med en bedre prognose. I modsætning hertil er Type II uafhængig af østrogeneksponering, udviser ofte høje niveauer af cellulær og vævsatypi, påvirker ældre kvinder og er forbundet med dårligere prognoser [6]. FIGO-retningslinjerne fra 2023 introducerede et molekylært klassifikationssystem for endometriecancer baseret på gen udtryksprofiler. Dette system identificerer fire molekylære undertyper: POLE-mutant, fejlparringsreparationsdeficient (dMMR), ingen specifik molekylær profil (NSMP) og p53-mutant (p53abn). Disse klassifikationer har vist forbedret prognostisk nøjagtighed og er blevet indarbejdet i 2023 FIGO-stadiekriterierne [7-9]. Som en almindelig gynækologisk malignitet har recidiverende eller metastatisk endometriecancer en dårlig prognose, hvilket understreger den kritiske betydning af tidlig opdagelse og diagnose [10].

1.2 Tidlige screeningmetoder for endometriecancer Søgningen efter effektive tidlige screeningmetoder for endometriecancer har fået stigende opmærksomhed fra forskere og klinikere globalt, med en voksende mængde undersøgelser, der behandler dette problem [11,12]. I øjeblikket forbliver den primære metode til tidlig diagnose patologisk undersøgelse gennem endometriekurettage, som betragtes som den kliniske guldstandard. Curettage har dog adskillige begrænsninger, herunder proceduremæssig kompleksitet, omkostninger, risiko for intrauterin blødning, potentiel iatrogen infektion og patientubehag [13]. Ud over curettage er billeddannelsesteknikker såsom transvaginal ultralyd (TVU) i vid udstrækning brugt til klinisk diagnose. TVU er en ikke-invasiv, sikker og praktisk metode. Imidlertid er dens diagnostiske nøjagtighed ofte begrænset af den tilsyneladende tykkelse af endometriet, som kan påvirkes af forskellige faktorer såsom individuel livmoderanatomi og patientens menstruationscyklusfase [14,15]. Blodspektrometri kan påvise endometriecancer på alle stadier og kan hjælpe med at identificere atypisk endometriehyperplasi. Derudover er flere potentielle biomarkører, såsom mikroRNA'er, blevet opdaget. Blodprøver har dog generelt lav specificitet og sensitivitet, hvilket gør dem tilbøjelige til interferens fra andre patologiske faktorer, hvilket begrænser deres kliniske anvendelsesmuligheder [16,17].

1.3 Endometriecytologisk undersøgelse En gennemgang af almindeligt anvendte screeningmetoder afslører, at hver enkelt har sine begrænsninger og ikke kan betragtes som en optimal eller universelt anvendelig tilgang. Derfor er der et presserende behov for en mere effektiv, omkostningseffektiv og lavrisiko-screeningsmetode for endometriecancer.

Væskebaseret endometriecytologi er en ny minimalt invasiv screeningsteknik. Denne metode involverer indsamling af endometrieceller og væv fra livmoderen og dens nedstrøms anatomiske strukturer. Prøverne konserveres og analyseres ved hjælp af enten væskebaserede cytologiteknikker eller vævsmearmetoder for at nå en patologisk diagnose. Sammenlignet med invasive procedurer såsom fraktioneret curettage tilbyder væskebaseret cytologi fordele ved screening af endometriecancer, herunder at være minimalt invasiv, praktisk og lavrisiko [18]. I nogle kliniske retningslinjer er væskebaseret endometriecytologi blevet anbefalet som en foretrukken screeningsmetode for endometriecancer[19,20].

I øjeblikket bruges flere instrumenter til endometriecytologiprøvetagning, herunder Tao Brush, Li Brush, pipellekateter og SAP-1 endometrieprøveudtager. Tao Brush og Li Brush bruges primært i vestlige lande, mens SAP-1, en indenlandsk udviklet enhed, er mere almindeligt anvendt i Kina. Nylige undersøgelser har vist, at Tao-børsten giver en prøvetilstrækkelighedsrate, der spænder fra 89,9 % til 100 %, med en diagnostisk overensstemmelsesrate med histopatologiske fund på 91 % til 96 %. Til diagnosticering af atypisk endometriehyperplasi og endometriecancer udviser Tao-børsten følsomhed fra 91,7 % til 100 % og specificitet på 96 %. Tilsvarende udviser Li-børsten en sensitivitet på 92,73 % og specificitet på 98,15 % til screening af endometriecancer og endometriehyperplasi uden atypi. Pippelaspirationsmetoden, kendt for sin enkelhed og pålidelighed, viser en prøvetilstrækkelighedsrate på 73,9 % til 100 %, med en sensitivitet på 77,4 % til 94,1 % og en specificitet på 98,5 % til 100 % til diagnosticering af endometriecancer. Desuden demonstrerer pipelle-aspirationsmetoden både høj sensitivitet (99,6%) og specificitet (98% til 100%) til påvisning af endometriecancer og dens forløberlæsion, atypisk endometriehyperplasi. SAP-1 endometrieprøvetageren har også vist sig effektiv med sensitivitet, specificitet, positiv prædiktiv værdi og negativ prædiktiv værdi på henholdsvis 91,7 %, 100,0 %, 100,0 % og 99,3 % til diagnosticering af endometriecancer. Til endometriehyperplasi uden atypi tilbyder SAP-1-enheden sensitivitet, specificitet, positiv prædiktiv værdi og negativ prædiktiv værdi på henholdsvis 82,0 %, 100,0 %, 100,0 % og 99,4 %[21]. Blandt disse metoder er rørsugning blevet mest undersøgt i kliniske applikationer, med fordele i prøvemængde og nøjagtighed. Det er dog begrænset af manglende visuel kontrol under prøvetagning, hvilket ofte begrænser prøveområdet. Børsteprøvetagning dækker et bredere område og er effektiv til celleopsamling, men kan muligvis ikke fange små vævsprøver tilstrækkeligt. SAP-1-sampleren blev designet til at balancere fordelene ved begge, selvom der stadig er behov for større undersøgelser for yderligere at evaluere dens effektivitet.

Væskebaseret cytologitestning for endometriecancer involverer indsamling af prøver fra endometrium, livmoderhals, vagina og urin. En kohorteundersøgelse, der undersøgte vaginale prøver, viste, at endometrieceller opnået via vaginale udstrygninger, analyseret ved hjælp af fluorescens in situ hybridisering (FISH) rettet mod tre gener forbundet med endometriecancer (CTNNB1 på kromosom 3p22.1, FBXW7 på kromosom 4q31.3, og APC på kromosom 5q22.2), gav betydelige resultater i screening for endometrieceller. Blandt 65 bekræftede tilfælde af endometriecancer udviste kun 2 patienter (3%) ingen abnormiteter i ekspressionsniveauerne for disse tre genetiske loci, hvilket resulterede i en følsomhed på 97%. I et forsøg med 70 forsøgspersoner gav indstilling af den optimale tærskel ved at definere et positivt resultat som at have >33,60% af cellerne i vaginal udstrygningen tilsyneladende patologiske træk en sensitivitet på 0,91, specificitet på 0,83 og et område under ROC-kurven (AUC) ) på 0,94 (95 % CI: 0,88-0,99) [22]. Derudover inddelte en multicenterundersøgelse forsøgspersoner i fem kohorter baseret på deres sygdomsbaggrund og anvendte tre metoder til indsamling af endometrieceller: cervikale udstrygninger, vaginale podninger og selvindsamling. Disse prøver blev derefter analyseret under anvendelse af Women's Cancer Risk Identification Quantitative Polymerase Chain Reaction (WID-qEC) testen. WID-qEC-teknikken bruger polymerasekædereaktion (PCR) til at vurdere CpG-ø-methylering i specifikke områder af ZSCAN12-genet og GYPC-genet til cytologisk screening af endometriecancer. Ved den optimale tærskel var følsomheden for påvisning af endometriecancer (EC) i livmoderhalsprøver, selvopsamlede og vaginale podningsprøver fra symptomatiske patienter 97,2 % (95 % CI, 90,2-99,7). henholdsvis 90,1 % (83,6-94,6) og 100 % (63,1-100), mens specificiteten var 75,8 % (63,6-85,5), 86,7 % (79,3-92,2), og 89,1 % (77,8-95,9), henholdsvis. Denne multicenterundersøgelse inkluderede også et prospektivt forsøg, hvor livmoderhalsprøver blev brugt til at forudsige forekomsten af ​​endometriecancer over en defineret periode. WID-qEC identificerede med succes 90,9 % (95 % CI, 70,8-98,9) af endometriecancertilfælde et år før forsøgspersonerne endelig blev diagnosticeret. Resultaterne af dette multicenterforsøg viste ensartet præstation på tværs af forskellige demografiske grupper, herunder menopausal status, alder, kræftstadie, grad og etnicitet [23].

I en anden undersøgelse, der brugte cervikale smear-prøver, opnåede WID-qEC-screening for endometriecancer følsomheder på 86 % og 90 % i henholdsvis 64 bekræftede endometriecancertilfælde og 225 kontrolpersoner med et areal under kurven (AUC) på 0,92 (95) % CI: 0,88-0,97). I en prospektiv undersøgelse af 150 raske svenske kvinder bekræftede WID-qEC-screening 54 tilfælde af endometriecancer efter tre år. Sensitiviteten og specificiteten var henholdsvis 52 % og 98 % med en AUC på 0,82 (95 % CI: 0,74-0,89) [24]. Med hensyn til endometrieprøvetagning er pipellekateteret den primære metode, der anvendes internationalt. En meta-analyse af 12 undersøgelser, offentliggjort mellem 1986 og 2022, omfattende 1.607 deltagere, evaluerede brugen af ​​pipellen til screening af endometriecancer. Resultaterne indikerede, at sensitiviteten, specificiteten, positive sandsynlighedsforhold og negative sandsynlighedsforhold for pipelletesten var 0,774 (95 % CI: 0,565-0,900), 0,985 (95 % CI: 0,927-0,997), 97.000 (95 % CI: 14.000-349.000), og 0,241 (95 % CI: 0,101-0,442), henholdsvis. Disse resultater var sammenlignelige med resultaterne for diagnostisk curettage. For konventionel diagnostisk curettage var sensitiviteten, specificiteten, positivt sandsynlighedsforhold og negativt sandsynlighedsforhold 0,880 (95 % CI: 0,281-0,993), 0,984 (95 % CI: 0,956-0,995), 59.300 (95 % CI: 14.200-153.000), og 0,194 (95 % CI: 0,007-0,732), henholdsvis [25]. En lignende prospektiv undersøgelse fra Kina undersøgte endometriecytologi ved hjælp af SAP-1 endometrieprøveudtager. Denne undersøgelse sammenlignede resultaterne med dem opnået ved hysteroskopisk undersøgelse og fandt, at sensitiviteten var 87,5 %, og specificiteten var 100 %. Imidlertid var stikprøvestørrelsen af ​​denne undersøgelse relativt lille, hvilket nødvendiggjorde yderligere validering med større undersøgelser [26].

1.4 Cervikalcellemethyleringstestning Cervikalcellemethyleringstestning er en anden lovende metode til methyleringsbaseret screening af endometriecancer. Denne tilgang retter sig mod specifikke gener, der gennemgår methylering i de tidlige stadier af endometriecancer. Den kombinerede methyleringsanalyse af fire gener (CD01, BHLHE22, ACTB og SEPTIN9) bruger menstruationsblod eller vaginale sekreter som prøver, hvilket giver fordele såsom sikkerhed, ikke-invasivitet og selvopsamling. Denne metode har vist høj sensitivitet og specificitet til tidlig påvisning af endometriecancer. Igangværende forskning tyder på, at sensitiviteten og specificiteten af ​​cervikal cellemethyleringstest kan nå op på henholdsvis 93,2 % og 96 %, selvom disse data endnu ikke er offentliggjort [27-29].

1. Niu S, Molberg K et al. Molekylære egenskaber, kandidatimmunohistokemiske markører og lovende resultater af tre-markørpanel: Nuværende status og fremtidige retninger. Kræft (Basel). 2024 Mar 15;16(6):1159. doi: 10.3390/cancers16061159.
2. Otsuka I. Terapeutisk fordel ved systematisk lymfadenektomi i node-negativ uterin-begrænset endometrioid endometriekarcinom: Udeladelse af adjuverende terapi. Kræft (Basel). 2022 Sep 17;14(18):4516. doi: 10.3390/kræft14184516.
3. Hao C, Lin S et al. Potentielle serummetabolitter og langkædede ikke-kodende RNA-biomarkører til endometriecancervæv. J Obstet Gynaecol Res. 2023 feb;49(2):725-743. doi: 10.1111/jog.15494. Epub 2022 12. december.
4. Hu Z, Wu Z, et al. Proteogenomisk indsigt i tidligt opstået endometrioid endometriekarcinom: forudsigere for fertilitetsbesparende terapirespons. Nat Genet. 2024 Apr;56(4):637-651. doi: 10.1038/s41588-024-01703-z. Epub 2024 2. april.
5. Di Cristofano A, Ellenson LH. Endometriekarcinom. Annu Rev Pathol. 2007;2:57-85. doi: 10.1146/annurev.pathol.2.010506.091905.
6. Rammohan P, Thummar V et al. Nab-Paclitaxel-baseret systemisk tilgang til opnåelse af fuldstændig remission for recidiverende stadium III endometriecarcinom: indsigt fra det indiske subkontinent. Cureus. 2024 Mar 28;16(3):e57111. doi: 10.7759/cureus.57111.
7. Raffone A, Travaglino A et al. TCGA molekylære grupper af endometriecancer: Poolede data om prognose. Gynecol Oncol. Nov 2019;155(2):374-383. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.08.019. Epub 2019 29. august.
8. FIGO-stadieinddeling af endometriecancer: 2023
9. Bassetty KC, Begum D et al. FIGO 2023 endometrie-iscenesættelse: et spring af tro ind i den nye "prognostisk baserede" snarere end "anatomisk baserede" iscenesættelse - for hurtigt for rasende? J Cancer Res Clin Oncol. 2024 11. maj;150(5):251. doi: 10.1007/s00432-024-05739-w.
10. Morrow CP, Bundy BN et al. Forholdet mellem kirurgisk-patologiske risikofaktorer og udfald i klinisk stadium I og II karcinom i endometrium: en gynækologisk onkologisk gruppeundersøgelse. Gynecol Oncol. 1991 Jan;40(1):55-65. doi: 10.1016/0090-8258(91)90086-k.
11. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Endometriecancer. Lancet. 2022 9. april;399(10333):1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
12. Lu KH, Broaddus RR. Endometriecancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2053-2064. doi: 10.1056/NEJMra1514010.
13. JIANG Bo, LIU Lu et al. Brugen af ​​væskebaseret cytologitest til screening af endometriecancer, verdens seneste medicininformation (elektronisk version) 2016 Vo1.16 No.18
14. Tabor A, Watt HC et al. Endometrietykkelse som en test for endometriecancer hos kvinder med postmenopausal vaginal blødning. Obstet Gynecol. 2002 Apr;99(4):663-70. doi: 10.1016/s0029-7844(01)01771-9.
15. Pertl B, Lahousen M et al. Stellenwert der Sonographie bei der Früherkennung des Endometriumkarzinoms [Værdi af ultralyd ved tidlig påvisning af endometriekarcinom]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1996;36(1):14-20. tysk. doi: 10.1159/000272606.
16. Fan X, Zou X et al. MicroRNA-ekspressionsprofil i serum afslører nye diagnostiske biomarkører for endometriecancer. Biosci Rep. 2021 Jun 25;41(6):BSR20210111. doi: 10.1042/BSR20210111.
17. Paraskevaidi M, Morais CLM et al. Påvisning af endometriecancer ved blodspektroskopi: en diagnostisk tværsnitsundersøgelse. Kræft (Basel). 16. maj 2020;12(5):1256. doi: 10.3390/kræft12051256.
18. Hong Yu, Xie Xin et al. Anvendelsen af ​​endometrieprøvetager SAP-1 til screening af endometriecancer hos postmenopausale kvinder: En diagnostisk testundersøgelse, International Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology 2021; 5(5): 147-151 .doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
19. ACOG-udvalgets udtalelse nr. 734: Transvaginal ultralyds rolle i evaluering af endometrium hos kvinder med postmenopausal blødning. Obstet Gynecol 2018;131(5):e124-e129.
20. Yu Mei, Xiang Yang, et al. Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology,2020,55(5):307-311.
21. LI Yingtao, HUANG Xiaowu. Udvikling og udvikling af endometrieprøvetagningsmetoder [J]. International Journal of Obstetrics and Gynecology, 2024, 51 (01): 105-109.
22. Weimer J, Hüttmann M et al. Fluorescens in situ hybridiseringstest til påvisning af endometriecarcinomceller med ikke-invasiv vaginal podning. J Cell Mol Med. Feb 2023; 27(3):379-391. doi: 10.1111/jcmm.17658. Epub 2023 10. januar.
23. Herzog C, Marín F et al. En simpel cervicovaginal epigenetisk test til screening og hurtig triage af kvinder med mistanke om endometriecancer: validering i flere kohorte- og case-/kontrolsæt. J Clin Oncol. 2022 Nov 20;40(33):3828-3838. doi: 10.1200/JCO.22.00266. Epub 2022 24. august.
24. Barrett JE, Jones A et al. WID-EC-testen til påvisning og risikoforudsigelse af endometriecancer. Int J Kræft. 2023 1. maj;152(9):1977-1988. doi: 10.1002/ijc.34406. Epub 2023 17. januar.
25. Sakna NA, Elgendi M et al. Diagnostisk nøjagtighed af endometrieprøvetagningstest til påvisning af endometriecancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. BMJ åben. 2023 Jun 23;13(6):e072124. doi: 10.1136/bmjopen-2023-072124.
26. Hong Yu, Xie Xin et al. Anvendelsen af ​​endometrieprøvetager SAP-1 til screening af endometriecancer hos postmenopausale kvinder: En diagnostisk testundersøgelse, International Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology 2021; 5(5): 147-151. doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
27. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Endometriecancer. Lancet. 2022 9. april;399(10333):1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
28. Sung H, Ferlay J et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimater af incidens og dødelighed på verdensplan for 36 kræftsygdomme i 185 lande. CA Cancer J Clin. maj 2021;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 4. februar.
29. Zheng Rongshou, Sun Kexin, et al. Analyse af forekomsten af ​​maligne tumorer i Kina i 2015[J].Chinese Journal of Oncology,2019,41(1):19-28.