Klinische onderzoeken naar endometriumcytologie en cervicale methylatietesten bij screening op endometriumkanker en evaluatie van vruchtbaarheidsbehoud

Endometriumkanker (EC) vertegenwoordigt wereldwijd een aanzienlijk probleem voor de volksgezondheid voor vrouwen, met bijna 200.000 nieuwe gevallen per jaar. Het staat op de vierde plaats van de meest voorkomende gynaecologische maligniteit die de gezondheid van vrouwen bedreigt, vooral bij vrouwen in ontwikkelde landen [1,2]. In China bekleedt EC een prominente positie op het gebied van de gynaecologische oncologie, met onderzoeken die aantonen dat de incidentie ervan alleen wordt overtroffen door borst- en baarmoederhalskanker [3]. De afgelopen jaren is de incidentie van endometriumkanker gestaag gestegen, vooral onder vrouwen in de perimenopauze en postmenopauze, met een opvallende trend naar jongere leeftijdsgroepen [4,5].

Volgens traditionele etiologische classificaties kan endometriumkanker in twee soorten worden verdeeld: Type I, dat oestrogeenafhankelijk is, treft doorgaans jongere vrouwen, wordt gekenmerkt door lagere cellulaire en weefselatypie, en wordt over het algemeen geassocieerd met een betere prognose. Type II is daarentegen onafhankelijk van de blootstelling aan oestrogeen, vertoont vaak hoge niveaus van cellulaire en weefselatypie, treft oudere vrouwen en is gekoppeld aan slechtere prognoses [6]. De FIGO-richtlijnen uit 2023 introduceerden een moleculair classificatiesysteem voor endometriumkanker, gebaseerd op genen. expressie profielen. Dit systeem identificeert vier moleculaire subtypen: POLE-mutant, mismatch-reparatie-deficiënt (dMMR), geen specifiek moleculair profiel (NSMP) en p53-mutant (p53abn). Deze classificaties hebben een verbeterde prognostische nauwkeurigheid laten zien en zijn opgenomen in de FIGO-stadiëringscriteria voor 2023 [7-9]. Als veel voorkomende gynaecologische maligniteit heeft recidiverende of gemetastaseerde endometriumkanker een slechte prognose, wat het cruciale belang van vroege detectie en diagnose onderstreept [10].

1.2 Vroege screeningsmethoden voor endometriumkanker De zoektocht naar effectieve vroege screeningsmethoden voor endometriumkanker heeft wereldwijd steeds meer aandacht gekregen van onderzoekers en artsen, met een groeiend aantal onderzoeken die dit probleem aanpakken [11,12]. Momenteel blijft de primaire methode voor vroege diagnose pathologisch onderzoek via endometriumcurettage, wat wordt beschouwd als de klinische gouden standaard. Curettage heeft echter verschillende beperkingen, waaronder de complexiteit van de procedure, de kosten, het risico op intra-uteriene bloedingen, potentiële iatrogene infecties en ongemak voor de patiënt [13]. Naast curettage worden beeldvormingstechnieken zoals transvaginale echografie (TVU) op grote schaal gebruikt voor klinische diagnose. TVU is een niet-invasieve, veilige en gemakkelijke methode. De diagnostische nauwkeurigheid wordt echter vaak beperkt door de schijnbare dikte van het endometrium, die kan worden beïnvloed door verschillende factoren, zoals de individuele baarmoederanatomie en de fase van de menstruatiecyclus van de patiënt [14,15]. Bloedspectrometrie kan endometriumkanker in alle stadia detecteren en kan helpen bij het identificeren van atypische endometriumhyperplasie. Bovendien zijn er verschillende potentiële biomarkers, zoals microRNA's, ontdekt. Bloedtesten hebben echter over het algemeen een lage specificiteit en gevoeligheid, waardoor ze gevoelig zijn voor interferentie door andere pathologische factoren, wat de vooruitzichten voor klinische toepassing ervan beperkt [16,17].

1.3 Endometriumcytologisch onderzoek Uit een overzicht van veelgebruikte screeningsmethoden blijkt dat elke methode zijn beperkingen heeft en niet als een optimale of universeel toepasbare aanpak kan worden beschouwd. Bijgevolg is er een dringende behoefte aan een efficiëntere, kosteneffectievere en laagrisicoscreeningsmethode voor endometriumkanker.

Vloeistofgebaseerde endometriumcytologie is een opkomende minimaal invasieve screeningtechniek. Deze methode omvat het verzamelen van endometriumcellen en weefsels uit de baarmoeder en de stroomafwaartse anatomische structuren ervan. De monsters worden geconserveerd en geanalyseerd met behulp van op vloeistof gebaseerde cytologietechnieken of weefseluitstrijkjes om een ​​pathologische diagnose te stellen. Vergeleken met invasieve procedures zoals fractionele curettage biedt op vloeistof gebaseerde cytologie voordelen bij de screening van endometriumkanker, waaronder het feit dat het minimaal invasief, gemakkelijk en met een laag risico is [18]. In sommige klinische richtlijnen wordt vloeistofgebaseerde endometriumcytologie aanbevolen als voorkeursscreeningsmethode voor endometriumkanker[19,20].

Momenteel worden verschillende instrumenten gebruikt voor bemonstering van endometriumcytologie, waaronder de Tao Brush, Li Brush, pipellekatheter en SAP-1 endometriummonsternemer. De Tao Brush en Li Brush worden voornamelijk in westerse landen gebruikt, terwijl de SAP-1, een in eigen land ontwikkeld apparaat, vaker in China wordt toegepast. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat de Tao Brush een geschiktheidspercentage van het monster oplevert variërend van 89,9% tot 100%, met een diagnostische overeenstemming met histopathologische bevindingen van 91% tot 96%. Voor het diagnosticeren van atypische endometriumhyperplasie en endometriumkanker vertoont de Tao Brush een gevoeligheid variërend van 91,7% tot 100% en een specificiteit van 96%. Op vergelijkbare wijze vertoont de Li Brush een gevoeligheid van 92,73% en een specificiteit van 98,15% voor het screenen van endometriumkanker en endometriumhyperplasie zonder atypie. De pipelle-aspiratiemethode, bekend om zijn eenvoud en betrouwbaarheid, vertoont een geschiktheidspercentage van de monsters van 73,9% tot 100%, met een gevoeligheid van 77,4% tot 94,1% en een specificiteit van 98,5% tot 100% voor de diagnose van endometriumkanker. Bovendien vertoont de pipelle-aspiratiemethode zowel een hoge gevoeligheid (99,6%) als specificiteit (98% tot 100%) voor het detecteren van endometriumkanker en zijn voorloperlaesie, atypische endometriumhyperplasie. De SAP-1 endometriumsampler is ook effectief gebleken, met een gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van respectievelijk 91,7%, 100,0%, 100,0% en 99,3% voor het diagnosticeren van endometriumkanker. Voor endometriale hyperplasie zonder atypie biedt het SAP-1-apparaat gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van respectievelijk 82,0%, 100,0%, 100,0% en 99,4%[21]. Van deze methoden is Pipelle-afzuiging het meest bestudeerd in klinische toepassingen, met voordelen wat betreft de hoeveelheid en nauwkeurigheid van het monster. Het wordt echter beperkt door een gebrek aan visuele controle tijdens het nemen van monsters, wat vaak het monsterbereik beperkt. Borstelmonsters bestrijken een breder bereik en zijn effectief voor het verzamelen van cellen, maar het kan zijn dat kleine weefselmonsters niet adequaat worden vastgelegd. De SAP-1-sampler is ontworpen om de voordelen van beide in evenwicht te brengen, hoewel er nog steeds grootschaliger onderzoek nodig is om de effectiviteit ervan verder te evalueren.

Vloeistofgebaseerde cytologietesten voor endometriumkanker omvatten het verzamelen van monsters uit het endometrium, de baarmoederhals, de vagina en de urine. Een cohortonderzoek naar vaginale specimens toonde aan dat endometriumcellen verkregen via vaginale uitstrijkjes, geanalyseerd met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), gericht op drie genen geassocieerd met endometriumkanker (CTNNB1 op chromosoom 3p22.1, FBXW7 op chromosoom 4q31.3, en APC op chromosoom 5q22.2), produceerde significante resultaten bij het screenen op endometriumcellen. Van de 65 bevestigde gevallen van endometriumkanker vertoonden slechts 2 patiënten (3%) geen afwijkingen in de expressieniveaus van deze drie genetische loci, resulterend in een gevoeligheid van 97%. In een onderzoek met 70 proefpersonen leverde het instellen van de optimale drempel door een positief resultaat te definiëren als het feit dat >33,60% van de cellen in het vaginale uitstrijkje duidelijke pathologische kenmerken vertoonden, een gevoeligheid van 0,91, een specificiteit van 0,83 en een gebied onder de ROC-curve (AUC). ) van 0,94 (95% BI: 0,88-0,99) [22]. Bovendien verdeelde een multicenteronderzoek proefpersonen in vijf cohorten op basis van hun ziekteachtergrond en werden drie methoden gebruikt voor het verzamelen van endometriumcellen: uitstrijkjes van de baarmoederhals, vaginale uitstrijkjes en zelfafname. Deze monsters werden vervolgens geanalyseerd met behulp van de Women's Cancer Risk Identification Quantitative Polymerase Chain Reaction (WID-qEC) -test. De WID-qEC-techniek maakt gebruik van polymerasekettingreactie (PCR) om CpG-eilandmethylatie in specifieke regio's van het ZSCAN12-gen en het GYPC-gen te beoordelen voor de cytologische screening van endometriumkanker. Bij de optimale drempel was de gevoeligheid voor het detecteren van endometriumkanker (EC) in cervicale, zelf afgenomen en vaginale uitstrijkjes van symptomatische patiënten 97,2% (95% BI: 90,2-99,7). respectievelijk 90,1% (83,6-94,6) en 100% (63,1-100), terwijl de specificiteit 75,8% (63,6-85,5) was, 86,7% (79,3-92,2), en 89,1% (77,8-95,9), respectievelijk. Deze multicentrische studie omvatte ook een prospectief onderzoek waarbij baarmoederhalsmonsters werden gebruikt om het optreden van endometriumkanker gedurende een bepaalde periode te voorspellen. WID-qEC identificeerde met succes 90,9% (95% BI, 70,8-98,9) van de gevallen van endometriumkanker, een jaar voordat de proefpersonen uiteindelijk werden gediagnosticeerd. De resultaten van dit multicentrische onderzoek lieten consistente prestaties zien in verschillende demografische groepen, waaronder menopauzestatus, leeftijd, kankerstadium, graad en etniciteit [23].

In een ander onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van monsters van baarmoederhalskanker bereikte de WID-qEC-screening op endometriumkanker gevoeligheden van 86% en 90% bij respectievelijk 64 bevestigde gevallen van endometriumkanker en 225 controlepersonen, met een oppervlakte onder de curve (AUC) van 0,92 (95). % BI: 0,88-0,97). In een prospectieve studie onder 150 gezonde Zweedse vrouwen bevestigde de WID-qEC-screening na drie jaar 54 gevallen van endometriumkanker. De sensitiviteit en specificiteit waren respectievelijk 52% en 98%, met een AUC van 0,82 (95% BI: 0,74-0,89). [24]. Op het gebied van endometriumafname is de pipellekatheter internationaal de belangrijkste methode. Een meta-analyse van twaalf onderzoeken, gepubliceerd tussen 1986 en 2022, waaraan 1.607 deelnemers deelnamen, evalueerde het gebruik van de pipelle voor screening op endometriumkanker. De resultaten gaven aan dat de sensitiviteit, specificiteit, positieve waarschijnlijkheidsratio en negatieve waarschijnlijkheidsratio van de pipelletest 0,774 waren (95% BI: 0,565-0,900), 0,985 (95% BI: 0,927-0,997), 97.000 (95% BI: 14.000-349.000), en 0,241 (95% BI: 0,101-0,442), respectievelijk. Deze resultaten waren vergelijkbaar met die van diagnostische curettage. Voor conventionele diagnostische curettage waren de sensitiviteit, specificiteit, positieve waarschijnlijkheidsratio en negatieve waarschijnlijkheidsratio 0,880 (95% BI: 0,281-0,993), 0,984 (95% BI: 0,956-0,995), 59.300 (95% BI: 14.200-153.000), en 0,194 (95% BI: 0,007-0,732), respectievelijk [25]. In een soortgelijk prospectief onderzoek uit China werd de endometriumcytologie onderzocht met behulp van de SAP-1 endometriumsampler. Deze studie vergeleek de resultaten met die verkregen door hysteroscopisch onderzoek en ontdekte dat de gevoeligheid 87,5% was en de specificiteit 100%. De steekproefomvang van dit onderzoek was echter relatief klein, waardoor verdere validatie met grotere onderzoeken noodzakelijk was [26].

1.4 Cervicale celmethylatietesten Cervicale celmethylatietesten zijn een andere veelbelovende methode voor op methylatie gebaseerde screening van endometriumkanker. Deze aanpak richt zich op specifieke genen die methylering ondergaan in de vroege stadia van endometriumkanker. De gecombineerde methyleringsanalyse van vier genen (CD01, BHLHE22, ACTB en SEPTIN9) maakt gebruik van menstruatiebloed of vaginale afscheidingen als monsters, wat voordelen biedt zoals veiligheid, niet-invasiviteit en zelfinzameling. Deze methode heeft een hoge gevoeligheid en specificiteit getoond voor de vroege detectie van endometriumkanker. Lopend onderzoek suggereert dat de gevoeligheid en specificiteit van testen op cervicale celmethylatie respectievelijk 93,2% en 96% kunnen bereiken, hoewel deze gegevens nog moeten worden gepubliceerd [27-29].

1. Niu S, Molberg K et al. Moleculaire kenmerken, kandidaat-immunohistochemische markers en veelbelovende resultaten van een panel met drie markers: huidige status en toekomstige richtingen. Kankers (Bazel). 15 maart 2024;16(6):1159. doi: 10.3390/kankers16061159.
2. Otsuka I. Therapeutisch voordeel van systematische lymfadenectomie bij knooppunt-negatieve baarmoeder-begrensde endometrioïde endometriumcarcinoom: weglating van adjuvante therapie. Kankers (Bazel). 17 september 2022;14(18):4516. doi: 10.3390/kankers14184516.
3. Hao C, Lin S et al. Potentiële serummetabolieten en niet-coderende RNA-biomarkers met lange keten voor endometriumkankerweefsel. J Obstet Gynaecol Res. 2023 februari; 49(2):725-743. doi: 10.1111/jog.15494. Epub 2022 12 december.
4. Hu Z, Wu Z, et al. Proteogenomische inzichten in endometrioïde endometriumcarcinoom met vroege aanvang: voorspellers voor vruchtbaarheidssparende therapierespons. Nat Genet. 2024 april; 56(4):637-651. doi: 10.1038/s41588-024-01703-z. Epub 2 april 2024.
5. Di Cristofano A, Ellenson LH. Endometriumcarcinoom. Annu ds. Pathol. 2007;2:57-85. doi: 10.1146/annurev.pathol.2.010506.091905.
6. Rammohan P, Thummar V et al. Op Nab-Paclitaxel gebaseerde systemische aanpak voor het bereiken van volledige remissie voor recidiverend stadium III endometriumcarcinoom: inzichten uit het Indiase subcontinent. Cureus. 28 maart 2024;16(3):e57111. doi: 10.7759/cureus.57111.
7. Raffone A, Travaglino A et al. Moleculaire TCGA-groepen van endometriumkanker: gepoolde gegevens over de prognose. Gynecol Oncol. 2019 november;155(2):374-383. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.08.019. Epub 29 augustus 2019.
8. FIGO-stadiëring van endometriumkanker: 2023
9. Bassetty KC, Begum D et al. FIGO 2023 endometriale stadiëring: een sprong in het diepe naar de nieuwe ‘prognostisch gebaseerde’ in plaats van ‘anatomisch gebaseerde’ stadiëring – te snel, te furieus? J Cancer Res Clin Oncol. 11 mei 2024;150(5):251. doi: 10.1007/s00432-024-05739-w.
10. Morrow CP, Bundy BN et al. Relatie tussen chirurgisch-pathologische risicofactoren en uitkomst bij klinisch stadium I en II carcinoom van het endometrium: een studie van de Gynaecologische Oncologiegroep. Gynecol Oncol. 1991 januari;40(1):55-65. doi: 10.1016/0090-8258(91)90086-k.
11. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Endometriumkanker. Lancet. 9 april 2022;399(10333):1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
12. Lu KH, Broaddus RR. Endometriumkanker. N Engels J Med. 2020 19 november;383(21):2053-2064. doi: 10.1056/NEJMra1514010.
13. JIANG Bo, LIU Lu et al. Het gebruik van een vloeistofgebaseerde cytologietest voor de screening van endometriumkanker, 's werelds nieuwste medicijninformatie (elektronische versie) 2016 Vo1.16 nr.18
14. Tabor A, WattHC et al. Endometriumdikte als test voor endometriumkanker bij vrouwen met postmenopauzale vaginale bloedingen. Verloskundige Gynecol. 2002 april; 99(4):663-70. doi: 10.1016/s0029-7844(01)01771-9.
15. Pertl B, Lahousen M et al. Stellenwert der Sonographie bei der Früherkennung des Endometriumkarzinoms [Waarde van echografie bij de vroege detectie van endometriumcarcinoom]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1996;36(1):14-20. Duits. doi: 10.1159/000272606.
16. Fan X, Zou X et al. MicroRNA-expressieprofiel in serum onthult nieuwe diagnostische biomarkers voor endometriumkanker. Biosci Rep. 2021 25 juni; 41(6):BSR20210111. doi: 10.1042/BSR20210111.
17. Paraskevaidi M, Morais CLM et al. Endometriumkanker detecteren door bloedspectroscopie: een diagnostisch cross-sectioneel onderzoek. Kankers (Bazel). 16 mei 2020;12(5):1256. doi: 10.3390/kankers12051256.
18. Hong Yu, Xie Xin et al. De toepassing van endometriumsampler SAP-1 bij screening van endometriumkanker bij postmenopauzale vrouwen: een diagnostische teststudie，International Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology 2021; 5(5): 147-151 .doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
19. Advies nr. 734 van de ACOG-commissie: De rol van transvaginale echografie bij de evaluatie van het endometrium van vrouwen met postmenopauzale bloedingen. Verloskundige Gynecol 2018;131(5):e124-e129.
20. Yu Mei, Xiang Yang, et al. Chinees tijdschrift voor verloskunde en gynaecologie, 2020,55(5):307-311.
21. LI Yingtao, HUANG Xiaowu. Evolutie en vooruitgang van endometriale bemonsteringsmethoden [J]. International Journal of Obstetrie en Gynaecologie, 2024, 51 (01): 105-109.
22. Weimer J, Hüttmann M et al. Fluorescentie in situ hybridisatietest voor detectie van endometriumcarcinoomcellen door niet-invasief vaginaal uitstrijkje. J Cell Mol Med. 2023 februari;27(3):379-391. doi: 10.1111/jcmm.17658. Epub 2023 10 januari.
23. Herzog C, Marín F et al. Een eenvoudige cervicovaginale epigenetische test voor screening en snelle triage van vrouwen met vermoedelijke endometriumkanker: validatie in verschillende cohort- en casus-/controlesets. J Clin Oncol. 2022 nov 20;40(33):3828-3838. doi: 10.1200/JCO.22.00266. Epub 24 augustus 2022.
24. Barrett JE, Jones A et al. De WID-EC-test voor de detectie en risicovoorspelling van endometriumkanker. Int J Kanker. 1 mei 2023;152(9):1977-1988. doi: 10.1002/ijc.34406. Epub 17 januari 2023.
25. Sakna NA, Elgendi M et al. Diagnostische nauwkeurigheid van endometriumbemonsteringstests voor het detecteren van endometriumkanker: een systematische review en meta-analyse. BMJ geopend. 23 juni 2023;13(6):e072124. doi: 10.1136/bmjopen-2023-072124.
26. Hong Yu, Xie Xin et al. De toepassing van endometriumsampler SAP-1 bij screening van endometriumkanker bij postmenopauzale vrouwen: een diagnostische teststudie，International Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology 2021; 5(5): 147-151. doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
27. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Endometriumkanker. Lancet. 9 april 2022;399(10333):1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
28. Sung H, Ferlay J et al. Mondiale kankerstatistieken 2020: GLOBOCAN-schattingen van de incidentie en mortaliteit wereldwijd voor 36 vormen van kanker in 185 landen. CA Kanker J Clin. 2021 mei;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 4 februari 2021.
29. Zheng Rongshou, Sun Kexin, et al. Analyse van de prevalentie van kwaadaardige tumoren in China in 2015[J].Chinese Journal of Oncology,2019,41(1):19-28.