Klinische Studien zur Endometriumzytologie und zervikalen Methylierungstests beim Endometriumkrebs-Screening und zur Bewertung der Fruchtbarkeitserhaltung

Endometriumkarzinom (Endometriumkarzinom) stellt für Frauen weltweit ein erhebliches Gesundheitsproblem dar. Jedes Jahr werden fast 200.000 neue Fälle diagnostiziert. Es ist die vierthäufigste gynäkologische bösartige Erkrankung, die die Gesundheit von Frauen gefährdet, und tritt besonders häufig bei Frauen in entwickelten Ländern auf [1,2]. In China nimmt EC eine herausragende Stellung in der gynäkologischen Onkologie ein. Studien zufolge wird die Inzidenzrate nur von Brust- und Gebärmutterhalskrebs übertroffen [3]. In den letzten Jahren ist die Inzidenz von Endometriumkarzinomen stetig gestiegen, insbesondere bei perimenopausalen und postmenopausalen Frauen, mit einem deutlichen Trend hin zu jüngeren Altersgruppen [4,5].

Nach traditionellen ätiologischen Klassifikationen lässt sich Endometriumkarzinom in zwei Typen einteilen: Der östrogenabhängige Typ I betrifft typischerweise jüngere Frauen, zeichnet sich durch geringere Zell- und Gewebeatypien aus und geht im Allgemeinen mit einer besseren Prognose einher. Im Gegensatz dazu ist Typ II unabhängig von der Östrogenexposition, weist häufig ein hohes Maß an Zell- und Gewebeatypien auf, betrifft ältere Frauen und ist mit schlechteren Prognosen verbunden [6]. Mit den FIGO-Richtlinien von 2023 wurde ein molekulares Klassifizierungssystem für Endometriumkrebs basierend auf Genen eingeführt Ausdrucksprofile. Dieses System identifiziert vier molekulare Subtypen: POLE-Mutante, Mismatch-Repair-defiziente (dMMR), kein spezifisches molekulares Profil (NSMP) und p53-Mutante (p53abn). Diese Klassifikationen haben eine verbesserte prognostische Genauigkeit gezeigt und wurden in die FIGO-Stufenkriterien 2023 aufgenommen [7–9]. Als häufiges gynäkologisches Malignom hat rezidivierendes oder metastasiertes Endometriumkarzinom eine schlechte Prognose, was die entscheidende Bedeutung einer frühzeitigen Erkennung und Diagnose unterstreicht [10].

1.2 Methoden zur Früherkennung von Endometriumkarzinomen Die Suche nach wirksamen Methoden zur Früherkennung von Endometriumkarzinomen hat bei Forschern und Klinikern weltweit zunehmende Aufmerksamkeit erregt, und es gibt immer mehr Studien, die sich mit diesem Thema befassen [11,12]. Die primäre Methode zur Früherkennung bleibt derzeit die pathologische Untersuchung mittels Endometriumkürettage, die als klinischer Goldstandard gilt. Allerdings weist die Kürettage mehrere Einschränkungen auf, darunter die Komplexität des Verfahrens, die Kosten, das Risiko einer intrauterinen Blutung, eine mögliche iatrogene Infektion und Unwohlsein für den Patienten [13]. Zusätzlich zur Kürettage werden häufig bildgebende Verfahren wie der transvaginale Ultraschall (TVU) für die klinische Diagnose eingesetzt. TVU ist eine nicht-invasive, sichere und bequeme Methode. Die diagnostische Genauigkeit wird jedoch häufig durch die scheinbare Dicke des Endometriums begrenzt, die durch verschiedene Faktoren wie die individuelle Uterusanatomie und die Phase des Menstruationszyklus der Patientin beeinflusst werden kann [14,15]. Die Blutspektrometrie kann Endometriumkrebs in allen Stadien erkennen und bei der Identifizierung einer atypischen Endometriumhyperplasie helfen. Darüber hinaus wurden mehrere potenzielle Biomarker wie microRNAs entdeckt. Bluttests weisen jedoch im Allgemeinen eine geringe Spezifität und Sensitivität auf, wodurch sie anfällig für Störungen durch andere pathologische Faktoren sind, was ihre klinischen Anwendungsaussichten einschränkt [16,17].

1.3 Untersuchung der Endometriumzytologie Eine Überprüfung häufig verwendeter Screening-Methoden zeigt, dass jede ihre Grenzen hat und nicht als optimaler oder universell anwendbarer Ansatz angesehen werden kann. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer effizienteren, kostengünstigeren und risikoärmeren Screening-Methode für Endometriumkrebs.

Die flüssigkeitsbasierte Endometriumzytologie ist eine neue minimalinvasive Screening-Technik. Bei dieser Methode werden Endometriumzellen und -gewebe aus der Gebärmutter und den ihr nachgelagerten anatomischen Strukturen entnommen. Die Proben werden konserviert und entweder mit flüssigkeitsbasierten Zytologietechniken oder mit Gewebeabstrichmethoden analysiert, um eine pathologische Diagnose zu stellen. Im Vergleich zu invasiven Verfahren wie der fraktionierten Kürettage bietet die flüssigkeitsbasierte Zytologie Vorteile beim Screening von Endometriumkarzinomen, unter anderem ist sie minimalinvasiv, praktisch und risikoarm [18]. In einigen klinischen Leitlinien wurde die flüssigkeitsbasierte Endometriumzytologie als bevorzugte Screening-Methode für Endometriumkrebs empfohlen[19,20].

Derzeit werden mehrere Instrumente für die Endometriumzytologie-Probenahme verwendet, darunter die Tao-Bürste, die Li-Bürste, der Pipelle-Katheter und der Endometrium-Probenehmer SAP-1. Der Tao-Pinsel und der Li-Pinsel werden hauptsächlich in westlichen Ländern verwendet, während der SAP-1, ein im Inland entwickeltes Gerät, häufiger in China eingesetzt wird. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Tao-Bürste eine Probenadäquanzrate von 89,9 % bis 100 % bietet, mit einer diagnostischen Übereinstimmungsrate mit histopathologischen Befunden von 91 % bis 96 %. Für die Diagnose von atypischer Endometriumhyperplasie und Endometriumkrebs weist die Tao-Bürste eine Sensitivität von 91,7 % bis 100 % und eine Spezifität von 96 % auf. Ebenso weist die Li-Bürste eine Sensitivität von 92,73 % und eine Spezifität von 98,15 % beim Screening von Endometriumkrebs und Endometriumhyperplasie ohne Atypie auf. Die Pipelle-Aspirationsmethode, die für ihre Einfachheit und Zuverlässigkeit bekannt ist, zeigt eine Probenadäquanzrate von 73,9 % bis 100 %, mit einer Sensitivität von 77,4 % bis 94,1 % und einer Spezifität von 98,5 % bis 100 % für die Diagnose von Endometriumkrebs. Darüber hinaus zeigt die Pipelle-Aspirationsmethode sowohl eine hohe Sensitivität (99,6 %) als auch Spezifität (98 % bis 100 %) für die Erkennung von Endometriumkarzinom und seiner Vorläuferläsion, der atypischen Endometriumhyperplasie. Auch der SAP-1-Endometriumsampler hat sich mit einer Sensitivität, Spezifität, einem positiven Vorhersagewert und einem negativen Vorhersagewert von 91,7 %, 100,0 %, 100,0 % bzw. 99,3 % für die Diagnose von Endometriumkrebs als wirksam erwiesen. Bei Endometriumhyperplasie ohne Atypie bietet das SAP-1-Gerät eine Sensitivität, Spezifität, einen positiven Vorhersagewert und einen negativen Vorhersagewert von 82,0 %, 100,0 %, 100,0 % bzw. 99,4 %[21]. Unter diesen Methoden wurde die Pipelle-Absaugung in klinischen Anwendungen am häufigsten untersucht und weist Vorteile hinsichtlich der Probenmenge und -genauigkeit auf. Sie wird jedoch durch die fehlende visuelle Kontrolle während der Probenahme eingeschränkt, was häufig den Probenbereich einschränkt. Die Bürstenprobenentnahme deckt einen breiteren Bereich ab und eignet sich zur Zellsammlung, kann jedoch kleine Gewebeproben möglicherweise nicht ausreichend erfassen. Der SAP-1-Probenehmer wurde entwickelt, um die Vorteile beider auszugleichen, obwohl noch größere Studien erforderlich sind, um seine Wirksamkeit weiter zu bewerten.

Bei flüssigkeitsbasierten Zytologietests für Endometriumkrebs werden Proben aus der Gebärmutterschleimhaut, dem Gebärmutterhals, der Vagina und dem Urin entnommen. Eine Kohortenstudie zur Untersuchung von Vaginalproben zeigte, dass Endometriumzellen, die über Vaginalabstriche gewonnen und mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) analysiert wurden, auf drei mit Endometriumkrebs assoziierte Gene abzielen (CTNNB1 auf Chromosom 3p22.1, FBXW7 auf Chromosom 4q31.3, und APC auf Chromosom 5q22.2), lieferte signifikante Ergebnisse beim Screening auf Endometriumzellen. Von den 65 bestätigten Fällen von Endometriumkarzinom zeigten nur 2 Patientinnen (3 %) keine Anomalien in den Expressionsniveaus dieser drei genetischen Loci, was zu einer Sensitivität von 97 % führte. In einem Versuch mit 70 Probanden ergab die Festlegung des optimalen Schwellenwerts durch die Definition eines positiven Ergebnisses, dass mehr als 33,60 % der Zellen im Vaginalabstrich offensichtliche pathologische Merkmale aufweisen, eine Sensitivität von 0,91, eine Spezifität von 0,83 und eine Fläche unter der ROC-Kurve (AUC). ) von 0,94 (95 %-KI: 0,88–0,99) [22]. Darüber hinaus teilte eine multizentrische Studie die Probanden basierend auf ihrem Krankheitshintergrund in fünf Kohorten ein und verwendete drei Methoden zur Entnahme von Endometriumzellen: Gebärmutterhalsabstriche, Vaginalabstriche und Selbstentnahme. Diese Proben wurden dann mit dem WID-qEC-Test (Women's Cancer Risk Identification Quantitative Polymerase Chain Reaction) analysiert. Die WID-qEC-Technik nutzt die Polymerasekettenreaktion (PCR), um die CpG-Inselmethylierung in bestimmten Regionen des ZSCAN12-Gens und des GYPC-Gens für das zytologische Screening von Endometriumkrebs zu bewerten. Bei der optimalen Schwelle betrug die Sensitivität für die Erkennung von Endometriumkarzinom (EC) in Gebärmutterhals-, Selbstentnahme- und Vaginalabstrichproben von symptomatischen Patientinnen 97,2 % (95 %-KI: 90,2–99,7). 90,1 % (83,6–94,6) bzw. 100 % (63,1–100), während die Spezifität 75,8 % (63,6–85,5) betrug. 86,7 % (79,3–92,2), und 89,1 % (77,8-95,9), jeweils. Diese multizentrische Studie umfasste auch eine prospektive Studie, bei der Gebärmutterhalsproben verwendet wurden, um das Auftreten von Gebärmutterkrebs über einen definierten Zeitraum vorherzusagen. WID-qEC identifizierte erfolgreich 90,9 % (95 %-KI: 70,8–98,9) der Fälle von Endometriumkarzinom ein Jahr vor der endgültigen Diagnose bei den Probanden. Die Ergebnisse dieser multizentrischen Studie zeigten eine konsistente Leistung über verschiedene demografische Gruppen hinweg, einschließlich Menopausenstatus, Alter, Krebsstadium, Grad und ethnischer Zugehörigkeit [23].

In einer anderen Studie, in der Abstrichproben des Gebärmutterhalses verwendet wurden, erreichte das WID-qEC-Screening auf Endometriumkarzinom Sensitivitäten von 86 % bzw. 90 % bei 64 bestätigten Fällen von Endometriumkarzinom bzw. 225 Kontrollpersonen mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,92 (95). % KI: 0,88–0,97). In einer prospektiven Studie mit 150 gesunden schwedischen Frauen bestätigte das WID-qEC-Screening nach drei Jahren 54 Fälle von Endometriumkrebs. Die Sensitivität und Spezifität betrugen 52 % bzw. 98 % mit einer AUC von 0,82 (95 %-KI: 0,74–0,89). [24]. Im Hinblick auf die Endometriumprobenahme ist der Pipelle-Katheter international die am häufigsten verwendete Methode. In einer Metaanalyse von 12 Studien, die zwischen 1986 und 2022 veröffentlicht wurden und an der 1.607 Teilnehmer teilnahmen, wurde der Einsatz der Pipelle zur Endometriumkrebs-Vorsorgeuntersuchung bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Sensitivität, Spezifität, das positive Wahrscheinlichkeitsverhältnis und das negative Wahrscheinlichkeitsverhältnis des Pipelle-Tests 0,774 betrugen (95 %-KI: 0,565–0,900). 0,985 (95 %-KI: 0,927–0,997), 97.000 (95 %-KI: 14.000–349.000), und 0,241 (95 %-KI: 0,101–0,442), jeweils. Diese Ergebnisse waren mit denen der diagnostischen Kürettage vergleichbar. Für die konventionelle diagnostische Kürettage betrugen Sensitivität, Spezifität, positives Wahrscheinlichkeitsverhältnis und negatives Wahrscheinlichkeitsverhältnis 0,880 (95 %-KI: 0,281–0,993). 0,984 (95 %-KI: 0,956–0,995), 59.300 (95 %-KI: 14.200–153.000), und 0,194 (95 %-KI: 0,007–0,732), bzw. [25]. Eine ähnliche prospektive Studie aus China untersuchte die Endometriumzytologie mit dem Endometriumsampler SAP-1. Diese Studie verglich die Ergebnisse mit denen einer hysteroskopischen Untersuchung und stellte fest, dass die Sensitivität 87,5 % und die Spezifität 100 % betrug. Allerdings war die Stichprobengröße dieser Studie relativ klein, was eine weitere Validierung mit größeren Studien erforderlich machte [26].

1.4 Methylierungstests an Gebärmutterhalszellen Der Methylierungstest an Gebärmutterhalszellen ist eine weitere vielversprechende Methode für das methylierungsbasierte Screening von Endometriumkarzinomen. Dieser Ansatz zielt auf bestimmte Gene ab, die im Frühstadium von Endometriumkrebs einer Methylierung unterliegen. Die kombinierte Methylierungsanalyse von vier Genen (CD01, BHLHE22, ACTB und SEPTIN9) verwendet Menstruationsblut oder Vaginalsekret als Proben und bietet Vorteile wie Sicherheit, Nicht-Invasivität und Selbstentnahme. Diese Methode hat eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Früherkennung von Endometriumkrebs gezeigt. Laufende Forschungen deuten darauf hin, dass die Sensitivität und Spezifität von Methylierungstests für Gebärmutterhalszellen 93,2 % bzw. 96 % erreichen können, obwohl diese Daten noch veröffentlicht werden müssen [27–29].

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