자궁내막암 검진 및 생식력 보존 평가에서 자궁내막 세포학 및 자궁경부 메틸화 분석에 대한 임상 연구

자궁내막암(EC)은 매년 약 200,000건의 새로운 사례가 진단되는 전 세계적으로 여성에게 중요한 공중 보건 문제를 나타냅니다. 이는 여성의 건강을 위협하는 가장 흔한 부인과 악성종양 중 네 번째로 꼽히며, 특히 선진국 여성에게 만연합니다[1,2]. 중국에서 EC는 부인과 종양학 분야에서 탁월한 위치를 차지하고 있으며, 연구에 따르면 EC의 발생률은 유방암과 자궁경부암 다음으로 높습니다[3]. 최근에는 자궁내막암 발병률이 꾸준히 증가하고 있으며, 특히 폐경전후 여성과 폐경후 여성에서 발생률이 꾸준히 증가하고 있으며, 특히 젊은 연령층으로 증가하는 추세가 두드러집니다[4,5].

전통적인 병인학적 분류에 따르면 자궁내막암은 두 가지 유형으로 나눌 수 있습니다. 에스트로겐 의존성이고 일반적으로 젊은 여성에게 영향을 미치는 유형 I은 낮은 세포 및 조직 이형성을 특징으로 하며 일반적으로 더 나은 예후와 관련이 있습니다. 대조적으로, 제2형은 에스트로겐 노출과 무관하고, 종종 높은 수준의 세포 및 조직 이형성을 나타내며, 나이든 여성에게 영향을 미치고, 예후가 좋지 않습니다[6]. 2023년 FIGO 지침에서는 유전자를 기반으로 자궁내막암에 대한 분자 분류 시스템을 도입했습니다. 표현 프로필. 이 시스템은 POLE 돌연변이, 불일치 복구 결함(dMMR), 특정 분자 프로필 없음(NSMP) 및 p53 돌연변이(p53abn)의 네 가지 분자 하위 유형을 식별합니다. 이러한 분류는 향상된 예후 정확도를 보여주었으며 2023년 FIGO 병기 결정 기준에 통합되었습니다[7-9]. 흔한 부인과 악성종양인 재발성 또는 전이성 자궁내막암은 예후가 좋지 않아 조기 발견과 진단이 매우 중요합니다[10].

1.2 자궁내막암의 조기 검진 방법 자궁내막암의 효과적인 조기 검진 방법에 대한 연구는 이 문제를 다루는 연구가 늘어나면서 전 세계적으로 연구자와 임상의의 관심이 높아지고 있습니다[11,12]. 현재 조기진단의 일차적인 방법은 자궁내막소파술을 통한 병리학적 검사로 임상적 표준으로 여겨지고 있다. 그러나 소파술은 절차의 복잡성, 비용, 자궁내 출혈의 위험, 잠재적인 의원성 감염, 환자의 불편함 등 여러 가지 한계가 있습니다. 소파술 외에도 질경유 초음파(TVU)와 같은 영상 기술이 임상 진단에 널리 사용됩니다. TVU는 비침습적이고 안전하며 편리한 방법입니다. 그러나 진단 정확도는 자궁내막의 겉보기 두께에 의해 제한되는 경우가 많으며, 이는 개인의 자궁 해부학, 환자의 월경주기 단계 등 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다[14,15]. 혈액 분광법은 모든 단계의 자궁내막암을 발견할 수 있으며 비정형 자궁내막 증식증을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한 microRNA와 같은 몇 가지 잠재적인 바이오마커가 발견되었습니다. 그러나 혈액검사는 일반적으로 특이도와 민감도가 낮아 다른 병리학적 요인의 간섭을 받기 쉬워 임상적용 가능성이 제한된다[16,17].

1.3 자궁내막 세포학 검사 일반적으로 사용되는 검사 방법을 검토하면 각 방법에는 한계가 있으며 최적이거나 보편적으로 적용 가능한 접근 방식으로 간주될 수 없음이 드러납니다. 결과적으로, 자궁내막암에 대한 보다 효율적이고 비용 효율적이며 위험도가 낮은 검사 방법이 절실히 필요합니다.

액체 기반 자궁 내막 세포학은 새로운 최소 침습적 검사 기술입니다. 이 방법은 자궁과 그 하류 해부학적 구조에서 자궁내막 세포와 조직을 수집하는 것을 포함합니다. 샘플은 액체 기반 세포학 기술이나 조직 도말 방법을 사용하여 보존 및 분석되어 병리학적 진단에 도달합니다. 분할 소파술과 같은 침습적 시술과 비교하여, 액체 기반 세포검사는 최소 침습적, 편리함, 낮은 위험 등 자궁내막암 선별에 이점을 제공합니다[18]. 일부 임상 지침에서는 액체 기반 자궁내막 세포검사가 자궁내막암에 대한 선호되는 선별검사 방법으로 권장되었습니다[19,20].

현재 자궁내막 세포검사 샘플링에는 Tao Brush, Li Brush, 피펠 카테터 및 SAP-1 자궁내막 샘플러를 포함한 여러 도구가 사용됩니다. 타오브러시(Tao Brush)와 리브러쉬(Li Brush)는 주로 서구권에서 사용되는 반면, 국내에서 개발된 장치인 SAP-1은 중국에서 더 많이 적용되고 있다. 최근 연구에 따르면 타오 브러쉬는 89.9% ~ 100% 범위의 표본 적합성 비율을 제공하며, 조직병리학적 소견과의 진단 일치율은 91% ~ 96%입니다. 비정형 자궁내막 증식증과 자궁내막암 진단에 있어 타오브러시는 민감도 91.7%~100%, 특이도 96%를 보여준다. 마찬가지로, Li Brush는 이형성이 없는 자궁내막암 및 자궁내막 증식증을 검사하는 데 92.73%의 민감도와 98.15%의 특이도를 보여줍니다. 간편성과 신뢰성으로 알려진 피펠 흡입법은 자궁내막암 진단에 있어서 73.9%~100%의 표본 적합률, 77.4%~94.1%의 민감도, 98.5%~100%의 특이도를 보여줍니다. 또한, 피펠 흡인 방법은 자궁내막암과 그 전구체 병변인 비정형 자궁내막 증식증을 검출하는 데 있어 높은 민감도(99.6%)와 특이도(98%~100%)를 모두 보여줍니다. SAP-1 자궁내막 샘플러는 자궁내막암 진단에 대한 민감도, 특이도, 양성 예측도가 각각 91.7%, 100.0%, 100.0%, 99.3%로 효과적인 것으로 입증됐다. 이형성이 없는 자궁내막 증식증의 경우 SAP-1 장치는 각각 82.0%, 100.0%, 100.0%, 99.4%의 민감도, 특이도, 양성 예측도 및 음성 예측도를 제공합니다[21]. 이러한 방법 중 Pipelle 석션은 검체 수량과 정확도 측면에서 장점이 있어 임상 적용에서 가장 널리 연구되었습니다. 그러나 샘플링 중에 시각적 제어가 부족하여 샘플링 범위가 제한되는 경우가 많습니다. 브러시 샘플링은 더 넓은 범위를 포괄하고 세포 수집에 효과적이지만 작은 조직 샘플을 적절하게 캡처하지 못할 수도 있습니다. SAP-1 샘플러는 두 가지 장점의 균형을 맞추도록 설계되었지만 그 효과를 추가로 평가하려면 여전히 대규모 연구가 필요합니다.

자궁내막암에 대한 액체 기반 세포검사에는 자궁내막, 자궁경부, 질 및 소변에서 검체를 채취하는 과정이 포함됩니다. 질 표본을 조사한 코호트 연구에서는 질 도말을 통해 얻은 자궁내막 세포를 형광 제자리 혼성화(FISH)를 사용하여 분석하여 자궁내막암과 관련된 세 가지 유전자(염색체 3p22.1의 CTNNB1, 염색체 4q31.3의 FBXW7, 및 염색체 5q22.2의 APC), 자궁 내막 세포 검사에 중요한 결과를 얻었습니다. 확인된 자궁내막암 사례 65명 중 2명(3%)만이 세 가지 유전자좌의 발현 수준에 이상이 없어 97%의 민감도를 나타냈다. 70명의 피험자를 대상으로 한 시험에서 질 도말 세포의 >33.60%가 명백한 병리학적 특징을 나타내는 양성 결과를 정의하여 최적의 역치를 설정하면 민감도 0.91, 특이도 0.83, ROC 곡선 아래 면적(AUC)이 나타납니다. )/0.94 (95% CI: 0.88-0.99) [22]. 또한, 다기관 연구에서는 피험자를 질병 배경에 따라 5개 집단으로 나누고 자궁내막 세포를 수집하는 데 자궁 경부 도말 검사, 질 면봉 채취, 자가 채취 등 세 가지 방법을 사용했습니다. 그런 다음 이러한 샘플을 여성 암 위험 식별 정량적 중합효소 연쇄 반응(WID-qEC) 테스트를 사용하여 분석했습니다. WID-qEC 기술은 자궁내막암의 세포학적 선별을 위해 ZSCAN12 유전자와 GYPC 유전자의 특정 영역에서 CpG 섬 메틸화를 평가하기 위해 중합효소 연쇄반응(PCR)을 사용합니다. 최적의 역치에서 증상이 있는 환자의 자궁경부, 자가 채취 및 질 면봉 검체에서 자궁내막암(EC)을 검출하는 민감도는 97.2%(95% CI, 90.2-99.7)였습니다. 각각 90.1%(83.6-94.6), 100%(63.1-100), 특이도는 75.8%(63.6-85.5)로 나타났으며, 86.7% (79.3-92.2), 89.1%(77.8-95.9), 각기. 이 다기관 연구에는 자궁경부 샘플을 사용하여 정해진 기간 동안 자궁내막암 발생을 예측하는 전향적 시험도 포함되었습니다. WID-qEC는 피험자가 최종적으로 진단되기 1년 전에 자궁내막암 사례의 90.9%(95% CI, 70.8-98.9)를 성공적으로 식별했습니다. 이번 다기관 임상시험 결과는 폐경기 상태, 연령, 암 단계, 등급, 인종 등 다양한 인구통계학적 그룹에 걸쳐 일관된 성능을 보여주었다[23].

자궁경부 도말 샘플을 활용한 또 다른 연구에서, 자궁내막암에 대한 WID-qEC 스크리닝은 확인된 자궁내막암 사례 64명과 대조군 대상자 225명에서 각각 86%와 90%의 민감도를 달성했으며 곡선 아래 면적(AUC)은 0.92(95 % CI: 0.88-0.97). 150명의 건강한 스웨덴 여성을 대상으로 한 전향적 연구에서 WID-qEC 검사를 통해 3년 후 54건의 자궁내막암 사례가 확인되었습니다. 민감도와 특이도는 각각 52%와 98%였으며 AUC는 0.82(95% CI: 0.74-0.89)였습니다. [24]. 자궁내막 채취에 있어 피펠 카테터는 국제적으로 가장 많이 사용되는 방법이다. 1986년부터 2022년 사이에 발표된 1,607명의 참가자를 대상으로 한 12개 연구에 대한 메타 분석에서는 자궁내막암 검진을 위한 피펠의 사용을 평가했습니다. 그 결과, 피펠 테스트의 민감도, 특이도, 양성우도비, 음성우도비는 0.774(95% CI: 0.565-0.900)로 나타났으며, 0.985(95% CI: 0.927-0.997), 97.000(95% CI: 14.000-349.000), 및 0.241(95% CI: 0.101-0.442), 각기. 이 결과는 진단 소파술의 결과와 유사했습니다. 기존 진단 소파술의 민감도, 특이도, 양성우도비, 음성우도비는 0.880(95% CI: 0.281-0.993)이었고, 0.984(95% CI: 0.956-0.995), 59.300(95% CI: 14.200-153.000), 및 0.194(95% CI: 0.007-0.732), 각각 [25]. 중국의 유사한 전향적 연구에서는 SAP-1 자궁내막 샘플러를 사용하여 자궁내막 세포학을 조사했습니다. 본 연구에서는 자궁경 검사를 통해 얻은 결과와 비교한 결과 민감도는 87.5%, 특이도는 100%로 나타났다. 그러나 이 연구의 표본 크기는 상대적으로 작았으므로 더 큰 규모의 연구를 통해 추가 검증이 필요했습니다[26].

1.4 자궁경부 세포 메틸화 테스트 자궁경부 세포 메틸화 테스트는 자궁내막암의 메틸화 기반 선별을 위한 또 다른 유망한 방법입니다. 이 접근법은 자궁내막암의 초기 단계에서 메틸화를 겪는 특정 유전자를 표적으로 삼습니다. 4개 유전자(CD01, BHLHE22, ACTB, SEPTIN9)의 복합 메틸화 분석은 월경혈이나 질 분비물을 시료로 사용하여 안전성, 비침습성, 자가수거 등의 장점을 제공합니다. 이 방법은 자궁내막암의 조기 발견에 있어 높은 민감도와 특이도를 보여주었습니다. 진행 중인 연구에 따르면 자궁경부 세포 메틸화 검사의 민감도와 특이도는 각각 93.2%와 96%에 도달할 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 데이터는 아직 공개되지 않았습니다[27-29].

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