Estudos clínicos de citologia endometrial e ensaios de metilação cervical na triagem de câncer endometrial e avaliação de preservação da fertilidade

O câncer endometrial (CE) representa um problema significativo de saúde pública para as mulheres em todo o mundo, com quase 200.000 novos casos diagnosticados a cada ano. É classificada como a quarta doença maligna ginecológica mais comum que ameaça a saúde das mulheres, particularmente prevalente entre mulheres em países desenvolvidos [1,2]. Na China, a CE ocupa uma posição de destaque na oncologia ginecológica, com estudos indicando que a sua taxa de incidência é superada apenas pelos cancros da mama e do colo do útero [3]. Nos últimos anos, a incidência de cancro do endométrio tem aumentado constantemente, particularmente entre mulheres na perimenopausa e pós-menopausa, com uma tendência notável para grupos etários mais jovens [4,5].

De acordo com as classificações etiológicas tradicionais, o câncer endometrial pode ser dividido em dois tipos: O tipo I, que é dependente de estrogênio, afeta tipicamente mulheres mais jovens, é caracterizado por menor atipia celular e tecidual e geralmente está associado a um melhor prognóstico. Em contraste, o Tipo II é independente da exposição ao estrogênio, frequentemente exibe altos níveis de atipia celular e tecidual, afeta mulheres mais velhas e está ligado a prognósticos mais desfavoráveis ​​[6]. As diretrizes FIGO de 2023 introduziram um sistema de classificação molecular para câncer endometrial baseado no gene perfis de expressão. Este sistema identifica quatro subtipos moleculares: mutante POLE, deficiente em reparo de incompatibilidade (dMMR), sem perfil molecular específico (NSMP) e mutante p53 (p53abn). Essas classificações mostraram maior precisão prognóstica e foram incorporadas aos critérios de estadiamento FIGO de 2023 [7-9]. Como uma malignidade ginecológica comum, o câncer endometrial recorrente ou metastático tem um prognóstico ruim, o que ressalta a importância crítica da detecção e diagnóstico precoces [10].

1.2 Métodos de rastreio precoce do cancro do endométrio A procura de métodos eficazes de rastreio precoce do cancro do endométrio tem atraído cada vez mais atenção de investigadores e médicos em todo o mundo, com um corpo crescente de estudos abordando esta questão [11,12]. Atualmente, o principal método para diagnóstico precoce continua sendo o exame anatomopatológico por meio da curetagem endometrial, considerada padrão-ouro clínico. No entanto, a curetagem tem várias limitações, incluindo complexidade do procedimento, custo, risco de sangramento intrauterino, potencial infecção iatrogênica e desconforto do paciente [13]. Além da curetagem, técnicas de imagem como a ultrassonografia transvaginal (TVU) são amplamente utilizadas para diagnóstico clínico. TVU é um método não invasivo, seguro e conveniente. No entanto, a sua precisão diagnóstica é muitas vezes limitada pela espessura aparente do endométrio, que pode ser influenciada por vários fatores, como a anatomia uterina individual e a fase do ciclo menstrual da paciente [14,15]. A espectrometria sanguínea pode detectar câncer endometrial em todos os estágios e ajudar na identificação de hiperplasia endometrial atípica. Além disso, vários biomarcadores potenciais, como microRNAs, foram descobertos. No entanto, os exames de sangue geralmente apresentam baixa especificidade e sensibilidade, tornando-os propensos à interferência de outros fatores patológicos, o que limita suas perspectivas de aplicação clínica [16,17].

1.3 Exame Citológico Endometrial Uma revisão dos métodos de triagem comumente usados ​​revela que cada um tem suas limitações e não pode ser considerado uma abordagem ideal ou universalmente aplicável. Consequentemente, existe uma necessidade premente de um método de rastreio mais eficiente, económico e de baixo risco para o cancro do endométrio.

A citologia endometrial em base líquida é uma técnica emergente de triagem minimamente invasiva. Este método envolve a coleta de células e tecidos endometriais do útero e de suas estruturas anatômicas a jusante. As amostras são preservadas e analisadas usando técnicas de citologia em base líquida ou métodos de esfregaço de tecido para chegar a um diagnóstico patológico. Em comparação com procedimentos invasivos, como a curetagem fracionada, a citologia em base líquida oferece vantagens no rastreio do cancro do endométrio, incluindo ser minimamente invasiva, conveniente e de baixo risco [18]. Em algumas diretrizes clínicas, a citologia endometrial em base líquida tem sido recomendada como método de triagem preferencial para câncer endometrial[19,20].

Atualmente, vários instrumentos são usados ​​para amostragem de citologia endometrial, incluindo Tao Brush, Li Brush, cateter pipelle e amostrador endometrial SAP-1. O Tao Brush e o Li Brush são usados ​​principalmente em países ocidentais, enquanto o SAP-1, um dispositivo desenvolvido internamente, é mais comumente aplicado na China. Estudos recentes demonstraram que o Tao Brush fornece uma taxa de adequação da amostra variando de 89,9% a 100%, com uma taxa de concordância diagnóstica com achados histopatológicos de 91% a 96%. Para o diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica e câncer endometrial, o Tao Brush apresenta sensibilidade variando de 91,7% a 100% e especificidade de 96%. Da mesma forma, o Li Brush demonstra sensibilidade de 92,73% e especificidade de 98,15% para rastreamento de câncer endometrial e hiperplasia endometrial sem atipias. O método de aspiração pipela, conhecido por sua simplicidade e confiabilidade, apresenta taxa de adequação da amostra de 73,9% a 100%, com sensibilidade de 77,4% a 94,1% e especificidade de 98,5% a 100% para diagnóstico de câncer de endométrio. Além disso, o método de aspiração pipelle demonstra alta sensibilidade (99,6%) e especificidade (98% a 100%) para detecção de câncer endometrial e sua lesão precursora, a hiperplasia endometrial atípica. O amostrador endometrial SAP-1 também se mostrou eficaz, com sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de 91,7%, 100,0%, 100,0% e 99,3%, respectivamente, para o diagnóstico de câncer endometrial. Para hiperplasia endometrial sem atipia, o dispositivo SAP-1 oferece sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de 82,0%, 100,0%, 100,0% e 99,4%, respectivamente[21]. Dentre esses métodos, a sucção Pipelle tem sido mais amplamente estudada em aplicações clínicas, com vantagens na quantidade e precisão das amostras. No entanto, é limitado pela falta de controle visual durante a amostragem, o que muitas vezes restringe o intervalo da amostra. A amostragem por pincel cobre uma faixa mais ampla e é eficaz para coleta de células, mas pode não capturar adequadamente pequenas amostras de tecido. O amostrador SAP-1 foi projetado para equilibrar as vantagens de ambos, embora ainda sejam necessários estudos em maior escala para avaliar melhor sua eficácia.

O teste de citologia em base líquida para câncer endometrial envolve a coleta de amostras do endométrio, colo do útero, vagina e urina. Um estudo de coorte investigando amostras vaginais demonstrou que células endometriais obtidas através de esfregaços vaginais, analisadas usando hibridização fluorescente in situ (FISH) visando três genes associados ao câncer endometrial (CTNNB1 no cromossomo 3p22.1, FBXW7 no cromossomo 4q31.3, e APC no cromossomo 5q22.2), produziu resultados significativos na triagem de células endometriais. Entre 65 casos confirmados de câncer endometrial, apenas 2 pacientes (3%) não apresentaram anormalidades nos níveis de expressão desses três loci genéticos, resultando em uma sensibilidade de 97%. Num ensaio com 70 indivíduos, definir o limiar ideal definindo um resultado positivo como tendo >33,60% das células no esfregaço vaginal apresentando características patológicas aparentes produziu uma sensibilidade de 0,91, especificidade de 0,83 e uma área sob a curva ROC (AUC ) de 0,94 (IC 95%: 0,88-0,99) [22]. Além disso, um estudo multicêntrico dividiu os indivíduos em cinco coortes com base no histórico da doença e empregou três métodos para coletar células endometriais: esfregaços cervicais, esfregaços vaginais e autocoleta. Essas amostras foram então analisadas usando o teste de Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa de Identificação de Risco de Câncer Feminino (WID-qEC). A técnica WID-qEC utiliza reação em cadeia da polimerase (PCR) para avaliar a metilação da ilha CpG em regiões específicas do gene ZSCAN12 e do gene GYPC para o rastreamento citológico do câncer endometrial. No limiar ideal, a sensibilidade para detectar câncer endometrial (CE) em amostras de esfregaços cervicais, auto-coletados e vaginais de pacientes sintomáticas foi de 97,2% (IC 95%, 90,2-99,7), 90,1% (83,6-94,6) e 100% (63,1-100), respectivamente, enquanto a especificidade foi de 75,8% (63,6-85,5), 86,7% (79,3-92,2), e 89,1% (77,8-95,9), respectivamente. Este estudo multicêntrico também incluiu um estudo prospectivo onde amostras cervicais foram usadas para prever a ocorrência de câncer endometrial durante um período definido. O WID-qEC identificou com sucesso 90,9% (IC 95%, 70,8-98,9) dos casos de câncer endometrial um ano antes de os indivíduos serem finalmente diagnosticados. Os resultados deste estudo multicêntrico mostraram desempenho consistente em diferentes grupos demográficos, incluindo estado da menopausa, idade, estágio do câncer, grau e etnia [23].

Em outro estudo que utilizou amostras de esfregaço cervical, a triagem WID-qEC para câncer endometrial alcançou sensibilidades de 86% e 90% em 64 casos confirmados de câncer endometrial e 225 indivíduos controle, respectivamente, com uma área sob a curva (AUC) de 0,92 (95 % IC: 0,88-0,97). Num estudo prospectivo com 150 mulheres suecas saudáveis, o rastreio WID-qEC confirmou 54 casos de cancro do endométrio após três anos. A sensibilidade e a especificidade foram de 52% e 98%, respectivamente, com uma AUC de 0,82 (IC 95%: 0,74-0,89) [24]. Em termos de amostragem endometrial, o cateter pipelle é o principal método utilizado internacionalmente. Uma meta-análise de 12 estudos, publicada entre 1986 e 2022, abrangendo 1.607 participantes, avaliou o uso da pipela para rastreamento do câncer endometrial. Os resultados indicaram que a sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa do teste pipelle foram 0,774 (IC 95%: 0,565-0,900), 0,985 (IC 95%: 0,927-0,997), 97.000 (IC 95%: 14.000-349.000), e 0,241 (IC 95%: 0,101-0,442), respectivamente. Esses resultados foram comparáveis ​​aos da curetagem diagnóstica. Para curetagem diagnóstica convencional, a sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa foram 0,880 (IC 95%: 0,281-0,993), 0,984 (IC 95%: 0,956-0,995), 59.300 (IC 95%: 14.200-153.000), e 0,194 (IC 95%: 0,007-0,732), respectivamente [25]. Um estudo prospectivo semelhante da China examinou a citologia endometrial usando o amostrador endometrial SAP-1. Este estudo comparou os resultados com os obtidos através do exame histeroscópico e constatou que a sensibilidade foi de 87,5% e a especificidade de 100%. No entanto, o tamanho da amostra deste estudo foi relativamente pequeno, necessitando de validação adicional com estudos maiores [26].

1.4 Teste de metilação de células cervicais O teste de metilação de células cervicais é outro método promissor para triagem de câncer endometrial baseado em metilação. Esta abordagem tem como alvo genes específicos que sofrem metilação nos estágios iniciais do câncer endometrial. A análise combinada de metilação de quatro genes (CD01, BHLHE22, ACTB e SEPTIN9) utiliza sangue menstrual ou secreções vaginais como amostras, oferecendo vantagens como segurança, não invasividade e autocoleta. Este método mostrou alta sensibilidade e especificidade para a detecção precoce do câncer endometrial. Pesquisas em andamento sugerem que a sensibilidade e a especificidade dos testes de metilação das células cervicais podem atingir 93,2% e 96%, respectivamente, embora esses dados ainda não tenham sido publicados [27-29].

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