Kliniske studier av endometrial cytologi og cervical metyleringsanalyser i endometrial kreftscreening og fertilitetsbevarende evaluering

Endometriekreft (EC) representerer et betydelig folkehelseproblem for kvinner globalt, med nesten 200 000 nye tilfeller diagnostisert hvert år. Den rangerer som den fjerde vanligste gynekologiske maligniteten som truer kvinners helse, spesielt utbredt blant kvinner i utviklede land [1,2]. I Kina har EC en fremtredende posisjon innen gynekologisk onkologi, med studier som indikerer at insidensraten bare overgås av bryst- og livmorhalskreft [3]. De siste årene har forekomsten av endometriekreft økt jevnt, spesielt blant perimenopausale og postmenopausale kvinner, med en merkbar trend mot yngre aldersgrupper [4,5].

I henhold til tradisjonelle etiologiske klassifikasjoner kan endometriekreft deles inn i to typer: Type I, som er østrogenavhengig, rammer typisk yngre kvinner, er preget av lavere cellulær og vevsatypi, og er generelt forbundet med en bedre prognose. I motsetning til dette er type II uavhengig av østrogeneksponering, viser ofte høye nivåer av cellulær og vevsatypi, påvirker eldre kvinner og er knyttet til dårligere prognoser [6]. FIGO-retningslinjene fra 2023 introduserte et molekylært klassifiseringssystem for endometriekreft basert på gen. uttrykksprofiler. Dette systemet identifiserer fire molekylære subtyper: POLE-mutant, mismatch repair-deficient (dMMR), ingen spesifikk molekylær profil (NSMP) og p53-mutant (p53abn). Disse klassifiseringene har vist forbedret prognostisk nøyaktighet og har blitt innlemmet i 2023 FIGO-stadiekriteriene [7-9]. Som en vanlig gynekologisk malignitet har tilbakevendende eller metastatisk endometriekreft en dårlig prognose, noe som understreker den kritiske betydningen av tidlig oppdagelse og diagnose [10].

1.2 Tidlige screeningmetoder for endometriekreft Jakten på effektive tidlige screeningmetoder for endometriekreft har fått økende oppmerksomhet fra forskere og klinikere globalt, med en voksende mengde studier som tar for seg dette problemet [11,12]. For tiden er den primære metoden for tidlig diagnose fortsatt patologisk undersøkelse gjennom endometriekurettage, som regnes som den kliniske gullstandarden. Curettage har imidlertid flere begrensninger, inkludert prosessuell kompleksitet, kostnad, risiko for intrauterin blødning, potensiell iatrogen infeksjon og pasientubehag [13]. I tillegg til curettage er bildeteknikker som transvaginal ultralyd (TVU) mye brukt for klinisk diagnose. TVU er en ikke-invasiv, trygg og praktisk metode. Imidlertid er dens diagnostiske nøyaktighet ofte begrenset av den tilsynelatende tykkelsen av endometriet, som kan påvirkes av ulike faktorer som individuell livmoranatomi og pasientens menstruasjonssyklusfase [14,15]. Blodspektrometri kan oppdage endometriekreft i alle stadier og kan hjelpe til med å identifisere atypisk endometriehyperplasi. I tillegg har flere potensielle biomarkører, for eksempel mikroRNA, blitt oppdaget. Imidlertid har blodprøver generelt lav spesifisitet og sensitivitet, noe som gjør dem utsatt for interferens fra andre patologiske faktorer, noe som begrenser deres kliniske anvendelsesutsikter [16,17].

1.3 Endometriecytologisk undersøkelse En gjennomgang av vanlig brukte screeningmetoder avslører at hver har sine begrensninger og ikke kan betraktes som en optimal eller universelt anvendelig tilnærming. Følgelig er det et presserende behov for en mer effektiv, kostnadseffektiv og lavrisiko screeningmetode for endometriekreft.

Væskebasert endometriecytologi er en fremvoksende minimalt invasiv screeningsteknikk. Denne metoden innebærer å samle endometrieceller og vev fra livmoren og dens nedstrøms anatomiske strukturer. Prøvene konserveres og analyseres ved bruk av enten væskebaserte cytologiteknikker eller vevsutstryksmetoder for å komme frem til en patologisk diagnose. Sammenlignet med invasive prosedyrer som fraksjonert curettage, gir væskebasert cytologi fordeler ved screening av endometriekreft, inkludert å være minimalt invasiv, praktisk og lavrisiko [18]. I noen kliniske retningslinjer har væskebasert endometriecytologi blitt anbefalt som en foretrukket screeningmetode for endometriekreft[19,20].

For tiden brukes flere instrumenter for endometriecytologiprøvetaking, inkludert Tao Brush, Li Brush, pipellekateter og SAP-1 endometrieprøvetaker. Tao-børsten og Li-børsten brukes først og fremst i vestlige land, mens SAP-1, en hjemmeutviklet enhet, er mer vanlig brukt i Kina. Nyere studier har vist at Tao Brush gir en prøvetilstrekkelighet fra 89,9 % til 100 %, med en diagnostisk samsvarsrate med histopatologiske funn på 91 % til 96 %. For å diagnostisere atypisk endometriehyperplasi og endometriekreft, viser Tao Brush en sensitivitet fra 91,7 % til 100 % og spesifisitet på 96 %. Tilsvarende viser Li Brush en sensitivitet på 92,73 % og spesifisitet på 98,15 % for screening av endometriekreft og endometriehyperplasi uten atypi. Pipelaspirasjonsmetoden, kjent for sin enkelhet og pålitelighet, viser en prøvetilstrekkelighet på 73,9 % til 100 %, med en sensitivitet på 77,4 % til 94,1 % og en spesifisitet på 98,5 % til 100 % for diagnostisering av endometriekreft. Dessuten viser pipelle-aspirasjonsmetoden både høy sensitivitet (99,6 %) og spesifisitet (98 % til 100 %) for å oppdage endometriekreft og dens forløperlesjon, atypisk endometriehyperplasi. SAP-1 endometrieprøvetakeren har også vist seg effektiv, med sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi og negativ prediktiv verdi på henholdsvis 91,7 %, 100,0 %, 100,0 % og 99,3 % for diagnostisering av endometriekreft. For endometriehyperplasi uten atypi tilbyr SAP-1-enheten sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi og negativ prediktiv verdi på henholdsvis 82,0 %, 100,0 %, 100,0 % og 99,4 % [21]. Blant disse metodene har rørsuging blitt mest studert i kliniske applikasjoner, med fordeler i prøvekvantitet og nøyaktighet. Det er imidlertid begrenset av mangel på visuell kontroll under prøvetaking, noe som ofte begrenser prøveområdet. Børsteprøvetaking dekker et bredere område og er effektiv for celleinnsamling, men kan ikke fange opp små vevsprøver tilstrekkelig. SAP-1-prøvetakeren ble designet for å balansere fordelene med begge, selv om det fortsatt er behov for større studier for å evaluere effektiviteten ytterligere.

Væskebasert cytologitesting for endometriekreft involverer innsamling av prøver fra endometrium, livmorhals, vagina og urin. En kohortstudie som undersøkte vaginale prøver viste at endometrieceller oppnådd via vaginale utstryk, analysert ved bruk av fluorescens in situ hybridisering (FISH) rettet mot tre gener assosiert med endometriekreft (CTNNB1 på kromosom 3p22.1, FBXW7 på kromosom 4q31.3, og APC på kromosom 5q22.2), ga betydelige resultater i screening for endometrieceller. Blant 65 bekreftede tilfeller av endometriekreft, viste bare 2 pasienter (3%) ingen abnormiteter i ekspresjonsnivåene til disse tre genetiske lociene, noe som resulterte i en sensitivitet på 97%. I en studie med 70 forsøkspersoner ga innstilling av den optimale terskelen ved å definere et positivt resultat som å ha >33,60 % av cellene i vaginalt utstryk tilsynelatende patologiske trekk en sensitivitet på 0,91, spesifisitet på 0,83 og et område under ROC-kurven (AUC) ) på 0,94 (95 % KI: 0,88-0,99) [22]. I tillegg delte en multisenterstudie forsøkspersoner inn i fem kohorter basert på sykdomsbakgrunnen deres og brukte tre metoder for å samle endometrieceller: utstryk fra livmorhalsen, vaginale vattpinner og selvinnsamling. Disse prøvene ble deretter analysert ved bruk av Women's Cancer Risk Identification Quantitative Polymerase Chain Reaction (WID-qEC) test. WID-qEC-teknikken bruker polymerasekjedereaksjon (PCR) for å vurdere CpG-øy-metylering i spesifikke regioner av ZSCAN12-genet og GYPC-genet for cytologisk screening av endometriekreft. Ved den optimale terskelen var sensitiviteten for å oppdage endometriekreft (EC) i livmorhalsprøver, selvinnsamlede og vaginale vattpinneprøver fra symptomatiske pasienter 97,2 % (95 % KI, 90,2–99,7). henholdsvis 90,1 % (83,6-94,6) og 100 % (63,1-100), mens spesifisiteten var 75,8 % (63,6-85,5), 86,7 % (79,3–92,2), og 89,1 % (77,8–95,9), hhv. Denne multisenterstudien inkluderte også en prospektiv studie der livmorhalsprøver ble brukt til å forutsi forekomsten av endometriekreft over en definert periode. WID-qEC identifiserte vellykket 90,9 % (95 % KI, 70,8-98,9) av endometriekrefttilfellene et år før forsøkspersonene til slutt ble diagnostisert. Resultatene av denne multisenterstudien viste konsistent ytelse på tvers av forskjellige demografiske grupper, inkludert menopausal status, alder, kreftstadium, grad og etnisitet [23].

I en annen studie som brukte utstrykprøver fra livmorhalsen, oppnådde WID-qEC-screening for endometriekreft sensitiviteter på 86 % og 90 % i henholdsvis 64 bekreftede tilfeller av endometriekreft og 225 kontrollpersoner med et område under kurven (AUC) på 0,92 (95) % CI: 0,88-0,97). I en prospektiv studie av 150 friske svenske kvinner, bekreftet WID-qEC-screening 54 tilfeller av endometriekreft etter tre år. Sensitiviteten og spesifisiteten var henholdsvis 52 % og 98 %, med en AUC på 0,82 (95 % KI: 0,74-0,89) [24]. Når det gjelder endometrieprøvetaking, er pipellekateteret den primære metoden som brukes internasjonalt. En metaanalyse av 12 studier, publisert mellom 1986 og 2022, som omfattet 1607 deltakere, evaluerte bruken av pipelle for screening av endometriekreft. Resultatene indikerte at sensitiviteten, spesifisiteten, positivt sannsynlighetsforhold og negative sannsynlighetsforhold for pipelletesten var 0,774 (95 % KI: 0,565-0,900), 0,985 (95 % KI: 0,927-0,997), 97 000 (95 % KI: 14 000–349 000), og 0,241 (95 % KI: 0,101-0,442), hhv. Disse resultatene var sammenlignbare med resultatene for diagnostisk curettage. For konvensjonell diagnostisk curettage var sensitivitet, spesifisitet, positivt sannsynlighetsforhold og negativt sannsynlighetsforhold 0,880 (95 % KI: 0,281-0,993), 0,984 (95 % KI: 0,956-0,995), 59.300 (95 % KI: 14.200–153.000), og 0,194 (95 % KI: 0,007-0,732), henholdsvis [25]. En lignende prospektiv studie fra Kina undersøkte endometriecytologi ved bruk av SAP-1 endometrial prøvetaker. Denne studien sammenlignet resultatene med de oppnådd gjennom hysteroskopisk undersøkelse og fant at sensitiviteten var 87,5 %, og spesifisiteten var 100 %. Imidlertid var prøvestørrelsen på denne studien relativt liten, noe som nødvendiggjorde ytterligere validering med større studier [26].

1.4 Testing av livmorhalscellemetyleringstesting Livmorhalscellemetyleringstesting er en annen lovende metode for metyleringsbasert screening av endometriekreft. Denne tilnærmingen retter seg mot spesifikke gener som gjennomgår metylering i de tidlige stadiene av endometriekreft. Den kombinerte metyleringsanalysen av fire gener (CD01, BHLHE22, ACTB og SEPTIN9) bruker menstruasjonsblod eller vaginale sekreter som prøver, og gir fordeler som sikkerhet, ikke-invasivitet og selvinnsamling. Denne metoden har vist høy sensitivitet og spesifisitet for tidlig påvisning av endometriekreft. Pågående forskning tyder på at sensitiviteten og spesifisiteten til livmorhalscellemetyleringstesting kan nå henholdsvis 93,2 % og 96 %, selv om disse dataene ennå ikke er publisert [27-29].

1. Niu S, Molberg K et al. Molekylære egenskaper, kandidat-immunhistokjemiske markører og lovende resultater av tre-markørpanel: nåværende status og fremtidige retninger. Kreft (Basel). 2024 15. mars;16(6):1159. doi: 10.3390/kreft16061159.
2. Otsuka I. Terapeutisk fordel ved systematisk lymfadenektomi ved node-negativ uterin-begrenset endometrioid endometriekarsinom: utelatelse av adjuvant terapi. Kreft (Basel). 2022 17. september;14(18):4516. doi: 10.3390/kreft14184516.
3. Hao C, Lin S et al. Potensielle serummetabolitter og langkjedede ikke-kodende RNA-biomarkører for endometriekreftvev. J Obstet Gynaecol Res. 2023 feb;49(2):725-743. doi: 10.1111/jog.15494. Epub 2022 12. desember.
4. Hu Z, Wu Z, et al. Proteogenomisk innsikt i tidlig endometrioid endometriekarsinom: prediktorer for fertilitetssparende terapirespons. Nat Genet. 2024 Apr;56(4):637-651. doi: 10.1038/s41588-024-01703-z. Epub 2024 2. april.
5. Di Cristofano A, Ellenson LH. Endometriekarsinom. Annu Rev Pathol. 2007;2:57-85. doi: 10.1146/annurev.pathol.2.010506.091905.
6. Rammohan P, Thummar V et al. Nab-Paclitaxel-basert systemisk tilnærming til å oppnå fullstendig remisjon for residiverende stadium III endometriekarsinom: innsikt fra det indiske subkontinentet. Cureus. 2024 28. mars;16(3):e57111. doi: 10.7759/cureus.57111.
7. Raffone A, Travaglino A et al. TCGA molekylære grupper av endometriekreft: Sammenslåtte data om prognose. Gynecol Oncol. 2019 Nov;155(2):374-383. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.08.019. Epub 2019 29. august.
8. FIGO-stadie av endometriekreft: 2023
9. Bassetty KC, Begum D et al. FIGO 2023 endometrial iscenesettelse: et sprang av tro inn i den nye "prognostisk baserte" snarere enn "anatomisk baserte" iscenesettelse - for fort for rasende? J Cancer Res Clin Oncol. 11. mai 2024;150(5):251. doi: 10.1007/s00432-024-05739-w.
10. Morrow CP, Bundy BN et al. Forholdet mellom kirurgisk-patologiske risikofaktorer og utfall i klinisk stadium I og II karsinom i endometrium: en gynekologisk onkologisk gruppestudie. Gynecol Oncol. 1991 Jan;40(1):55-65. doi: 10.1016/0090-8258(91)90086-k.
11. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Endometriekreft. Lancet. 2022 9. april;399(10333):1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
12. Lu KH, Broaddus RR. Endometriekreft. N Engl J Med. 19. november 2020;383(21):2053-2064. doi: 10.1056/NEJMra1514010.
13. JIANG Bo, LIU Lu et al. Bruken av væskebasert cytologitest for screening av endometriekreft, verdens nyeste medisininformasjon (elektronisk versjon) 2016 Vo1.16 No.18
14. Tabor A, Watt HC et al. Endometrietykkelse som en test for endometriekreft hos kvinner med postmenopausal vaginal blødning. Obstet Gynecol. 2002 april;99(4):663-70. doi: 10.1016/s0029-7844(01)01771-9.
15. Pertl B, Lahousen M et al. Stellenwert der Sonographie bei der Früherkennung des Endometriumkarzinoms [Verdi av ultralyd ved tidlig påvisning av endometriekarsinom]. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1996;36(1):14-20. tysk. doi: 10.1159/000272606.
16. Fan X, Zou X et al. MikroRNA-ekspresjonsprofil i serum avslører nye diagnostiske biomarkører for endometriekreft. Biosci Rep. 2021 Jun 25;41(6):BSR20210111. doi: 10.1042/BSR20210111.
17. Paraskevaidi M, Morais CLM et al. Påvisning av endometriekreft ved blodspektroskopi: en diagnostisk tverrsnittsstudie. Kreft (Basel). 16. mai 2020;12(5):1256. doi: 10.3390/kreft12051256.
18. Hong Yu, Xie Xin et al. Anvendelsen av endometrieprøvetaker SAP-1 til screening av endometriekreft hos postmenopausale kvinner: En diagnostisk teststudie, International Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology 2021; 5(5): 147-151 .doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
19. ACOG-komiteens mening nr. 734: Rollen til transvaginal ultrasonografi i evaluering av endometrium hos kvinner med postmenopausal blødning. Obstet Gynecol 2018;131(5):e124-e129.
20. Yu Mei, Xiang Yang, et al. Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology,2020,55(5):307-311.
21. LI Yingtao, HUANG Xiaowu. Evolusjon og fremgang av endometrieprøvetakingsmetoder [J]. International Journal of Obstetrics and Gynecology, 2024, 51 (01): 105-109.
22. Weimer J, Hüttmann M et al. Fluorescens in situ hybridiseringstest for påvisning av endometriekarsinomceller med ikke-invasiv vaginal vattpinne. J Cell Mol Med. 2023 feb;27(3):379-391. doi: 10.1111/jcmm.17658. Epub 2023 10. januar.
23. Herzog C, Marín F et al. En enkel cervicovaginal epigenetisk test for screening og rask triage av kvinner med mistanke om endometriekreft: validering i flere kohorter og case/kontrollsett. J Clin Oncol. 20. november 2022;40(33):3828-3838. doi: 10.1200/JCO.22.00266. Epub 2022 24. august.
24. Barrett JE, Jones A et al. WID-EC-testen for påvisning og risikoprediksjon av endometriekreft. Int J Kreft. 1. mai 2023;152(9):1977-1988. doi: 10.1002/ijc.34406. Epub 2023 17. januar.
25. Sakna NA, Elgendi M et al. Diagnostisk nøyaktighet av endometrieprøvetakingstester for å oppdage endometriekreft: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. BMJ åpen. 2023 Jun 23;13(6):e072124. doi: 10.1136/bmjopen-2023-072124.
26. Hong Yu, Xie Xin et al. Anvendelsen av endometrieprøvetaker SAP-1 til screening av endometriekreft hos postmenopausale kvinner: En diagnostisk teststudie, International Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology 2021; 5(5): 147-151. doi:10.33545/gynae.2021.v5.i5c.1032
27. Crosbie EJ, Kitson SJ et al. Endometriekreft. Lancet. 2022 9. april;399(10333):1412-1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3.
28. Sung H, Ferlay J et al. Global kreftstatistikk 2020: GLOBOCAN-estimater av forekomst og dødelighet på verdensbasis for 36 kreftformer i 185 land. CA Kreft J Clin. 2021 mai;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 4. februar.
29. Zheng Rongshou, Sun Kexin, et al. Analyse av forekomsten av ondartede svulster i Kina i 2015[J].Chinese Journal of Oncology,2019,41(1):19-28.